杜碧君 王晨虹

1 广州医科大学附属第二医院(广州 510260)

2 南方医科大学深圳医院(深圳 518110)

甲状腺疾病是临床常见的内分泌疾病，由于甲状腺功能异常，导致甲状腺素分泌紊乱，造成机体的呼吸系统、消化系统、内分泌系统等全身机体新陈代谢异常为临床表现。在妊娠期间，由于孕妇的生理变化、体内激素水平变化和碘代谢改变都会导致其甲状腺处于应激状态，妊娠期甲状腺功能紊乱可干扰正常妊娠过程，引发妊娠期不良事件，并影响孕妇生命安全、胎儿发育异常及子代出生后的正常发育等[1]。

2007年Ahalovich[2]在内分泌学会的《妊娠期和产后甲状腺功能障碍的治疗指南》中就指出：大量实验均证实，亚临床甲状腺功能减退的孕妇极其容易出现流产、早产、胎儿畸形、胎儿发育不良、出生低体质量儿、胎儿智力低下等不良结局。2000年Ogasawara等[3]比较了188例正常孕妇和流产患者的血浆水平发现TGF-β1可能是维持妊娠所必需的，但也可能是反复流产的危险因素。2007年Torry等[4]对反复流产的患者研究发现，转化生长因子-β、滋养层血管内皮生长因子的表达异常都会影响胎盘血管的变化，从而促使妊娠出现不良结局。2011年Su等[5]报告：未经治疗的临床甲状腺功能减退症孕妇的胎儿死亡、流产、循环系统畸形和低体质量儿的发生率显著增加。2011年练涛等[6]提出亚临床甲状腺功能减退症导致的HT缺乏会影响大鼠脑海马发育期神经元烟碱受体α4亚单位的表达导致胎儿大脑发育障碍。2015年Turhan[7]等报道了在早期妊娠中T淋巴细胞在亚临床甲减中的变化及作用。

因此通过比较不同妊娠结局的亚临床甲减孕妇的血清TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17差异，对探索亚临床型甲状腺功能减退症发生的相关规律有着重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取66例因妊娠期亚临床甲状腺功能减退症而出现不良妊娠结局于2018年1月—2018年12月在我院诊治的孕妇，与同期正常妊娠的66例孕妇进行病例对照研究。66例孕妇中阴道出血12例、胎停育29例、自然流产17例，胎儿畸形8例。符合2012年我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》关于妊娠期亚临床甲减的诊断标准：血清促甲状腺素(TSH)>妊娠期特异参考值的上限(97.5th),血清FT4在参考值范围之内(2.5th～97.5th)。 B超确认宫内妊娠，并与停经周数相符； 排除相关内外科疾病。

1.2 观察指标

所有孕妇在入组研究前均签署知情同意书，接受伦理监督，抽取晨起8时空腹外周血，检测外周血清的TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)。

1.3 检测方法

采用贝克曼DX1800电化学免疫发光仪进行游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)的检测。

应用美国贝克曼库尔特公司的Cyto Flex流式细胞仪对三组孕妇外周血清的TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17因子采用微量全血间接荧光染色法进行检测，用Cell Quest软件获取10 000个细胞进行分析， 结果以百分数表示。

1.4 统计学方法

所得数据均用EXCEL 2010进行保存，应用SPSS 19.0进行统计分析，计量数据组内比较用独立样本的t检验，采用因子分析进行影响因素分析，P<0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较

两组孕妇的一般资料比较无差异(P>0.05)，具有可比性，结果见表1。

表1 · n=66

2.2 两组外周血清指标均值比较

亚临床甲减组的TPOAb、TgAb、TRAb阳性率高于正常妊娠组，同时TNF-α、Th17均高于正常妊娠组，而TGF-β、IL- 10均低于正常妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表2。

表2 两组外周血清指标比较(ng/L) n=66

2.3 因子分析

因子分析发现：在妊娠期亚临床甲减不良妊娠结局的孕妇中，TPOAb、TgAb、TRAb、TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17七个相关因素可提取出3个主要影响因子，其中TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17在第1因子上具有较大的载荷，是第1因子的主要构成成分，其特征值可达2.347；TPOAb、TgAb、TRAb在第2因子上具有较大载荷，是第2因子的主要构成成分，其特征值为1.162；IL- 10、TgAb、TRAb在第3因子上具有较大载荷，是第3因子的主要构成成分，其特征值为1.003，见表3、表4。

表3 因子分析

表4 成份矩阵a,b

3 讨 论

Finken等[8]对妊娠早期母亲甲状腺状况对5～6岁子女认知能力的影响发现，孕早期母体游离T4浓度越低，5～6岁子代反应速度越慢，稳定性越低。Maraka等[9]对妊娠期亚临床甲状腺功能减退的系统回顾与Meta分析发现：患有亚临床甲状腺功能减退症的孕妇有更高的流产风险(RR=2.01,95%CI:1.66～2.44)、胎盘早剥风险(RR=2.14，95%CI：1.23～3.70)、胎膜早破风险(RR=1.43,95%CI：1.04～1.95)和新生儿死亡风险(RR=2.58，95%CI：1.41～4.73)。Ahmed等[10]对妊娠期有毒性物质暴露接触的孕妇研究发现，当暴露与含苯的有毒物质的时候，胎儿的血清转化生长因子-β(TGF-β)、瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素- 1β(IL- 1β)浓度会升高，胎儿甲状腺细胞功能受到损害。Silva等[11]对不同妊娠时期的大鼠进行观察发现甲状腺功能减退可减少子宫间质和血管内滋养细胞浸润的深度，减少IL- 10、肿瘤坏死因子等的表达从而影响妊娠结局。

当甲状腺自身免疫系统出现异常，甲状腺组织分泌的抗炎因子与促炎因子不均衡的时候，甲状腺的功能就会受到影响，尤其是当抗炎因子下降、促炎因子增多的时候，则常常表现为甲状腺功能减退[12]。我们在观察中也发现，亚临床甲减组的TPOAb、TgAb、TRAb阳性率以及TNF-α、Th17均值都显著高于正常妊娠组，而TGF-β、IL- 10均值则显著低于正常妊娠组。可见不同妊娠结局的亚临床甲减孕妇与正常妊娠孕妇之间的免疫系统指标有着显著的差异。通过因子分析发现：在妊娠期亚临床甲减不良妊娠结局的孕妇中，TPOAb、TgAb、TRAb、TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17七个相关因素可提取出3个主要影响因子，其中TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17在第1因子上具有较大的载荷，是第1因子的主要构成成分，其特征值可达2.347；TPOAb、TgAb、TRAb在第2因子上具有较大载荷，是第2因子的主要构成成分；IL- 10、TgAb、TRAb在第3因子上具有较大载荷，是第3因子的主要构成成分。

因此，我们认为妊娠期亚临床甲减孕妇体内的TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17水平的改变可能比TPOAb、TgAb、TRAb的变化更早，当妊娠期亚临床甲减孕妇体内的TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17水平发现变化时，对于影响其妊娠结局的意义更为重要，其特征值可超过2。这可能与TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17这些细胞因子直接作用于胎盘有关。它们的作用效应细胞是毛细血管内皮细胞，当毛细血管内皮细胞出现炎症趋化调控失去平衡时，毛细血管内皮细胞功能就会受到破坏，TNF-α直接破坏了内皮细胞的完整性，而TGF-β下降又进一步恶化毛细血管内皮功能，干扰子宫间质和血管滋养层细胞炎症反应的表达。因此，在滋养血管丰富的胎盘组织，这种平衡失调的情况就更为明显，一旦出现血运不良，胎儿的营养血管受到破坏，胎儿发育受到干扰，最终导致不良妊娠结局。

由此可见，早期监测外周血清TGF-β、IL- 10、TNF-α、Th17的水平，对于预测妊娠期亚临床甲减的妊娠结局有一定的参考价值。