陈丽萍 傅思媚 古智文 潘集阳

1 广州市第一人民医院精神心理科 (广州 510180)

2 广州市第一人民医院神经内科睡眠中心(广州 510180)

3 暨南大学附属华侨医院精神科(广州 510632)

脑卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是脑卒中后最常见的并发症之一，约有 20%～50%的脑卒中患者病后会发生 PSD[1]。PSD严重影响了患者功能的康复及生存质量，但其发病机制尚不明确。PSD临床上主要是抗抑郁药物治疗，但单一的药物治疗副作用大、易有依赖性。重复经颅刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一种无痛、 无创的电生理技术，对 PSD 患者情绪及睡眠的改善有较肯定的效果，可以作为脑卒中并发抑郁的替代治疗或补充治疗手段。近年研究表明，高频 rTMS 可改善 PSD 患者的抑郁症状[2- 3]，与低频rTMS治疗起效更快。但目前鲜有研究探讨高频 rTMS 对PSD伴失眠患者情绪及睡眠的治疗效果。本研究观察高频 rTMS对PSD伴失眠患者情绪及睡眠治疗效果，并通过多导睡眠监测了解其睡眠结构及睡眠参数在治疗前后的变化，为探索 rTMS 对 PSD 伴失眠患者的治疗效果及病理机制提供进一步的证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

来源于 2018 年 5月—2019年 12 月在广州市第一人民医院神经内科门诊及住院部就诊的 63例PSD伴失眠的患者。

入组标准：①脑卒中诊断符合全国第四届脑血管病学术会议制定的标准，并经头颅 CT 或 MR 证实，其脑卒中病程超过 2 个月。抑郁及失眠诊断符合 《中国精神障碍分类及诊断标准(第三版)》；②17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD- 17)总分≥8分；匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI) 总分≥8 分；③汉族，年龄 18～80 岁；④颈内动脉系统的脑梗死，首次发病或既往发病无后遗症；⑤治疗前 2 周未使用过抗抑郁药及其他精神病药物者，或已使用但已清洗 2 周者。

排除标准：①进展性卒中；②颅内感染、颅内肿瘤；癫痫、意识障碍或既往抑郁史、精神病史者；③严重心肺肝肾功能障碍者；④妊娠及哺乳期妇女；⑤重度抑郁症患者或有严重自杀倾向患者；⑥对 rTMS治疗存在禁忌症者；⑦合并痴呆的患者，痴呆的诊断采用简易精神状态检查量表(MMSE)评定患者的认知功能。痴呆诊断的标准: 文盲≤17 分，小学文化程度≤20 分，中学文化程度≤24 分。

共纳入PSD 伴失眠患者 63例，采用随机对照法,将入选的患者分为研究组和对照组。

纳入研究组32例，其中男23 例，女9例，平均年龄(64.06±6.82)岁, 受教育年限(7.60±1.86)a，体质量指数(body mass index，BMI)为(22.62±2.70)kg/m2；对照组31例，其中男21 例，女10 例,平均年龄 (65.16±9.18)岁，受教育年限(7.74±1.96)a，体质量指数BMI 为(23.59±2.85)kg/m2。两组间性别构成、年龄及受教育年限均无统计学差异(均P>0.05)。本研究经广州市第一人民医院伦理委员会批准。所有受试者均详细了解本研究，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断与评估

1.2.1.1 一般情况登记表 采用自制一般资料收集表采集受试者社会人口学资料等一般情况，内容包括：性别、年龄、BMI、文化程度、职业、既往健康状况、家族史及烟酒嗜好等。

1.2.1.2 临床诊断 由一名神经内科副主任医师使用全国第四届脑血管病学术会议制定的标准，均经头颅 CT 或 MR 证实，做出脑卒中的诊断。再由两名精神科主治医师根据《中国精神障碍分类及诊断标准(第三版)》作出抑郁及失眠诊断。

1.2.1.3 抑郁情绪及睡眠质量评估 本研究选用汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD- 17)反映患者抑郁症状严重程度。总分范围为0～54分，8分以上提示可能抑郁，17分以上肯定有抑郁[4]；睡眠质量评估 PSQI 用于受试者主观评定最近 1 个月的睡眠质量。PSQI 总分≥8 分为我国成人睡眠质量问题的参考界值[5]。以上所有量表由同一名精神科主治医师评定。量表评定在患者入组当天及完成4周治疗时完成。

1.2.1.4 夜间客观睡眠参数采集 采用尼高力公司 Alliancework 多导睡眠仪采集受试者的夜间多导睡眠图(polysomnography，PSG)数据。所有受试者均接受连续2 个晚上的睡眠脑电图检查, 第1夜的睡眠描记为适应环境, 第 2 夜为正式记录。由同一名经过中国睡眠研究会国际注册多导睡眠技师认证课程培训的技师进行监测电极安置及报告分析等操作。所有患者在 4 周后复查 PSG 时，需提前3天停用所有对睡眠有影响的药物，除可使用草酸艾司西酞普兰以外。

1.2.2 治疗方案 服抗抑郁药患者入组前停药清洗 2 周后开始治疗，两组患者入组后均接受扩血管、营养神经等常规药物治疗，研究过程中均不做任何形式的心理治疗。

1.2.2.1 药物治疗方案：给予草酸艾司西酞普兰, (商品名:来士普; 国药准字:J20100538; 生产企业:西安杨森有限公司)第1周每次 10 mg qd,根据疗效与患者出现药物不良反应情况酌情增减药量,平均日量 10～20 mg。共治疗 1 个月。

1.2.2.2 研究组治疗：在上述药物治疗基础上加上 rTMS 治疗，其中 rTMS 治疗方法如下：

采用 Magstim 公司生产的 rTMS 仪器使用 8 字线圈。治疗参数:10 Hz，运动阈值 (motor threshold，MT)90%。治疗时线圈中心置于患者左前额叶被外侧皮质 (dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)并与头皮相切。每次刺激持续时间 5 s,每次治疗刺激20 次,每次间隔 1 min。每日 1 次治疗,连续 10 天治疗为 1 个疗程, 分两周进行，治疗在每周一到周五上午进行，每天一次。

1.2.2.3 观察组治疗：在上述药物治疗基础上增加 rTMS假刺激治疗，刺激线圈平面与患者头部呈90°垂直，边缘与头皮接触形成假刺激，治疗时患者能听到相应频率的“啪嗒”声。治疗时间及疗程同研究组。

1.3 统计学方法

使用 SPSS 21.0进行统计分析。各量表评分、PSG各项睡眠参数符合正态分布。两组间的年龄、受教育程度、性别等基本人口学资料进行两独立样本t检验或者卡方检验，量表得分和各睡眠参数组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。检验水准P<0.05，双侧检验。

2 结 果

治疗前，所有被试均完成了PSG数据采集及量表评定。4周后，研究组有9例患者脱落，对照组有5例患者脱落，治疗后研究组中的23例患者及对照组中的26例患者完成了第二次的PSG数据采集及相关量表测评。所有被试未出现明显不良反应，只有8例被试曾有短暂的轻微头疼、头晕或者恶心，并不影响实验的进行。

2.1 两组治疗前后量表评分(见表1)

治疗前，两组间HAMD- 17评分(t=- 0.015，P=0.988)及PSQI评分(t=0.382，P=0.704)均无差异，具有可比性。治疗后研究组(t=19.574，P<0.001)及对照组(t=18.324，P<0.001)的HAMD- 17评分均较治疗前改善，联合组下降更多，且组间比较差异有统计学意义(t=2.590，P=0.012)，见表 ；治疗后研究组(t=9.610，P<0.001)及对照组(t=11.434，P<0.001)PSQI评分均较治疗前下降，两组下降幅度无差异(t=0.897，P=0.373)。

表1 两组被试治疗前后HAMD及PSQI评分的比较

2.2 PSG 睡眠参数

两组治疗前，PSG的各项睡眠参数无差异(P>0.05)。治疗后，两组的总睡眠时间(t=- 12.416，P<0.001)、睡眠效率(t=- 16.172，P<0.001)、REM时间/总睡眠时间百分比(t=- 11.572，P<0.001)都较治疗前明显改善，但两组间上述睡眠参数的改善程度相比，无差异, 见表2。

表2 两组被试治疗前后PSG参数的比较

3 讨 论

越来越多研究表明在药物治疗基础上尽可能早采用 rTMS 治疗可大幅度提高脑卒中并发抑郁的治疗效果，其作用是积极有效的[6]。根据频率不同，rTMS可分为高频刺激和低频刺激。高频刺激激化局部的神经元活动，从而使大脑皮层兴奋性提高，低频刺激则抑制局部的神经元活动使大脑皮层的兴奋性降低。采用低频率 rTMS (1 Hz)可降低脑活动, 高频率(5 Hz)可增加脑活动[7]。目前国内外研究均发现，不同频率的 TMS 对 PSD 均有积极作用，在治疗中取得了一定效果，可作为 PSD 的有效治疗手段[3, 8- 9]。

近年来研究表明，高频 rTMS 可更快改善 PSD 患者的抑郁症状[2, 9]，且在改善卒中患者神经功能康复方面效果更显著[10]。Jorge等[11]使用高频 rTMS (10 Hz)于左侧 DLPFC治疗难治性 PSD 患者，他们发现患者在治疗后1周， HAMD 得分较基线明显降低。Rossini 等[9]刺激被试同侧额前皮质的背外侧部，比较了低频 rTMS 和高频 rTMS 在治疗 PSD 的治疗效果，发现高频组和低频组均有积极的治疗效果且差异无统计学意义(P>0.05)；从而指出低频rTMS 与高频 rTMS 对 PSD 患者都有治疗作用。也有研究指出，在可改善PSD患者的抑郁症状方面，高频 rTMS与低频rTMS治疗起效更快, 而且高频rTMS在改善卒中患者神经功能康复方面效果更显著[3]。本研究也发现，治疗前两组患者HAMD评分在治疗后均明显下降，联合组下降更多，且组间有差异(P<0.05)，在本试验设置的治疗参数范围内，rTMS治疗安全有效。由此，我们认为与单纯的药物治疗相比，高频rTMS (10 Hz)联合药物治疗组的抗抑郁疗效更佳。Gu等的研究也表明，使用高频rTMS (10 Hz)刺激 PSD 患者左侧 DLFPC 区4周存在良好的抗抑郁治疗效果，且该疗效可以持续至少一个月[3]。

在诸多 PSD 患者中，失眠是个相当普遍的问题[12]，然而国内对脑卒中患者有关这方面的研究还不多。Vestergaard 等[13]的一项卒中后患者抑郁症的前瞻性研究中发现在 191 例患者中有 75%的患者在随后的1年中至少有1次有1种或多种类型的失眠。由于抗抑郁药及安眠药的副作用大，特别对于PSD患者而言，探讨非药物疗法对其失眠症状的改善意义重大。研究发现 rTMS 不仅可改善抑郁焦虑障碍发作大脑高级功能神经电生理，还可改善睡眠周期，诱导睡眠期 PSG 改变，可能具有改善睡眠质量的作用[14]。TMS 对失眠症患者的治疗主要是应用脉冲磁场作用于脑组织, 诱发一定强度的感生电流, 使神经细胞去极化并产生诱发电, 从而改善脑内各种睡眠因子的睡眠参数的代谢和神经电活动[15]。

我们发现治疗前PSD伴失眠患者的PSQI评分提示睡眠质量差，治疗后第4周末，两组PSQI评分及PSG中的总睡眠时间、睡眠效率及快眼动睡眠期比例等参数均较治疗前明显改善，且高频rTMS联合治疗与单纯药物相比，对睡眠质量及上述睡眠参数的改善疗效相当。

与我们的结果不同，van der[16]等人的发现，与单一药物治疗相比， rTMS 明显延长抑郁症患者 REM、 NREM 睡眠，改变 REM 睡眠周期，提示 rTMS 可能通过影响抑郁症患者睡眠节律及其生物周期而改善抑郁症状。王韵喃[17]等人也在研究中表明，低频经颅磁都可以有效改善患者的主观睡眠质量及睡眠结构和睡眠进程参数。由于既往这些研究多采用低频刺激而非高频刺激，这可能是产生结果不一致的主要原因。低频刺激可以降低大脑皮质的兴奋性，失眠患者大脑皮质的高度觉醒状态由此可以被抑制，从而达到促进睡眠的作用；此外，低频磁刺激右额叶背外侧区可以调节松果体褪黑素的分泌和大脑 5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度，这些物质在维持睡眠周期和正常的睡眠过程中起着重要作用。目前还没有研究观察高频rTMS治疗对PSD患者失眠症状的改善，只有研究发现使用高频rTMS可改善抑郁患者的嗜睡症状[14]，我们的研究结果对PSD患者失眠症状的改善有一定的参考价值。

综上，本文通过探讨高频经颅磁刺激治疗对 PSD 伴失眠患者的抑郁情绪及睡眠质量的疗效，发现高频rTMS治疗对PSD的抑郁症状疗效更明显，而对睡眠质量及睡眠结构的改善则与药物治疗疗效相当。本研究有可能为PSD 伴失眠患者改善抑郁情绪及睡眠的非药物治疗提供有效而安全的治疗途径，为 rTMS 治疗该类患者提供参考性的具体治疗方式及其参数设置。但由于样本量较少，还需要将来扩大样本进一步研究。