余真君 何泽宝

(台州恩泽医疗中心(集团)恩泽医院感染科，台州 318000)

自身免疫性肝炎 (Autoimmune hepatitis,AIH) 是一种较少见的慢性进展性肝脏疾病，近年来， AIH发病率在世界范围内均有增高趋势。AIH的发生与遗传易感基因密切相关，然而其确切的免疫发病机制尚不明确。AIH女性患者多见，早期多无特异性的临床症状，血清学主要特点为免疫球蛋白G (IgG)、γ-球蛋白水平升高、自身免疫性抗体(ANA、SMA、SLA、LKM1)阳性，组织学特征为汇管区大量浆细胞浸润并累及周围肝实质形成界面性肝炎[1-3]。AIH临床治疗效果不理想，伴随发病率的增高，给人们的健康和生活带来沉重负担。因此，关于AIH的发病机制及早期诊断、治疗，均有待于进一步的探索和研究。

1 流行病学

AIH发病具有普遍性，可发生于任何年龄段、任何种族的男性或女性；AIH的发病年龄呈双峰型，发病高峰是青少年和中年人，尤其是更年期的妇女，男女患者发病比例约为1∶3.6[4-6]。该病在世界范围内均有发生，欧美国家发病率较高，约160/10万，且发病率有逐年增高趋势[7]。近期有报道一些位置相邻且人口稳定的地区出现不同的AIH患病率，例如，阿拉斯加、新西兰[8]等地分别发布AIH患病率为42.9/10万和24.5/10万，这一现象提示某些人群中存在未被发现的AIH患者，AIH发病率有可能被低估。亚太地区AIH患病率为4～24.5/10万人[9]，且病例报告数据多来源于日本，中国也一直被认为是低发病率国家，但近来越来越多的相关病例报道提示我国AIH的发病率亦呈上升趋势。

2 发病机制

AIH的病因尚不明确，遗传易感性被认为是主要因素，而其他因素可能是在遗传易感性基础上引起机体免疫功能紊乱，目前较广泛流行的观点是遗传易感性的个体在接触诱发因素如细菌、病毒、有害异物后，通过“分子拟态”机制抑制调节性T细胞功能，诱发机体免疫细胞对肝脏细胞发生自身免疫攻击，破坏肝细胞导致肝脏炎症坏死以及进一步发展为肝纤维化、肝硬化等。

2.1遗传因素 不同地域、不同种族人群的遗传易感基因不同，例如在北美及欧洲，80%～90%确诊的AIH患者中均可检测出HLA-DR3、HLA-DR4，产生原因即为患者的遗传易感基因DRB1/0301和DRB1/0401，而南美人群AIH遗传易感基因则为DRB1/1301和DRB1/0405；日本、中国等亚洲国家AIH患者则可能与DRB1/0405易感基因相关[10]。遗传易感基因与其他基因如CTLA-4基因、TNFA/2基因、维生素D受体基因等共同影响机体免疫反应，但其具体机制仍不明确。

AIH发病普遍，可影响任何种族的人群，然而不同人群AIH患者临床病情进展却可能因种族或种族起源差异而不尽相同。例如，阿拉斯加原住民AIH患者更易表现为急性黄疸型肝炎，西班牙裔AIH患者进展为肝硬化的概率更高，而亚裔血统AIH患者长期生存结果多不良[11]。这些研究结果表明免疫遗传因素不仅影响种族人群的AIH发病率，同时还可能影响AIH患者的临床表现、疾病进展及治疗效果和预后等。

2.2免疫发病机制 AIH的免疫发病机制复杂，至今仍未解决，目前比较公认的观点是AIH中的免疫应答很可能是由自身抗原呈递给未定型的幼稚CD4+辅助性T细胞(Th0)启动的。CD4+Th0细胞在存在适当的共刺激信号情况下在抗原呈递过程中被激活，并根据它们所暴露的细胞因子环境成熟为不同的辅助性T细胞群。Th0细胞在IL-12存在的情况下分化为辅助性T细胞1(Th1)，在IL-4存在下分化为辅助性T细胞2(Th2)，而在转化生长因子β(TGF-β)存在的情况下可分化为调节性T细胞(Treg)或辅助性T细胞17(Th17)[12]。肝炎的持续时间和严重程度可能取决于Th1、Th17、Treg和细胞毒性T细胞(CTL)的平衡[12-14]。见图1。有研究应用流式细胞术测量32名AIH患者外周血中Th1、Th17和Treg细胞的数量，发现活动状态的AIH患者Treg细胞数量显著减少，Th1、Th17细胞数量及相应细胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-17、IL-22等水平增高，且Treg细胞数量与Th1、Th17细胞的数量呈负相关，提示Treg细胞和Th1、Th17细胞之间的不平衡可能参与AIH的致病过程[15]。AIH患者来源的Treg细胞不仅数量减少且存在功能缺陷，如调节CD4+、CD8+效应T细胞增殖能力下降[16]。在存在有缺陷的Treg的情况下，肝细胞破坏由多种损伤性作用机制共同参与，包括CTL、Th1、Th17细胞释放细胞因子，活化的巨噬细胞、补体以及自然杀伤细胞激活等[17]。

2.3发病诱因

2.3.1药物 很多药物可能诱发AIH，比如替尼酸、肼屈嗪、酚丁、双氯芬酸、干扰素α(IFN-α)、干扰素γ(IFN-γ)、阿托伐他汀、甲基多巴、匹莫林、米诺环素、吲哚美辛以及某些中药成分等[18-20]。例如，众所周知治疗尿路感染的呋喃妥因和治疗痤疮的米诺环素，是易诱发药物性肝损伤的典型药物，其实这两种药物均与药物诱发性AIH密切相关[21]。关于药物引发的自身免疫性肝损害，临床上提出了三个概念：AIH合并药物性肝损伤、药物诱发的AIH、免疫介导的药物性肝损伤[22]。药物诱发性的AIH与单纯的AIH具有比较相似的临床表现和组织学特征[23]；单纯AIH患者多表现为组织学改变明显且需要长期的免疫抑制治疗，药物性诱发AIH多临床表现复杂，包括非特异性症状如乏力、食欲减退、恶心等，也包括皮疹、皮肤瘙痒、关节疼痛、肿胀，甚至女性患者还可能有闭经表现，两者的鉴别诊断较为困难。

2.3.2病毒感染 AIH较少与其他非自身免疫性肝病合并存在，比如慢性病毒性肝炎及非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝等[24,25]；但多种病毒感染可能诱发AIH，比如有报道发现甲肝病毒、EB病毒、人疱疹病毒6型、单纯疱疹病毒、麻疹病毒等感染后发生AIH。从临床角度来讲，对于既往有病毒感染的患者，如果反复出现不明原因的肝功能异常，则非常有必要进行肝穿刺活检检查，对于早期诊断类似病因诱发的AIH有重要意义。

图1 AIH自身抗原呈递时的免疫激活图Fig.1 Immune activation pathway during antigen presentation of autoimmune hepatitis

2.3.3其他自身免疫疾病 AIH可与其他自身免疫性疾病合并存在，比如常见的桥本氏甲状腺炎、Graves病、白癜风、类风湿性关节炎、1型糖尿病、炎性肠病、银屑病、系统性红斑狼疮、干燥综合症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎、肺间质病变等[26-28]。在多种自身免疫性疾病合并存在的情况下，10%～18%的AIH患者表现为自身免疫性多内分泌腺病综合征1型(APS-1)。这种综合征的特点是慢性皮肤黏膜念珠菌病、外胚层营养不良和多种内分泌器官自身免疫性破坏，主要表现为女性患者的甲状旁腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、性腺衰退等[28]。已有自身免疫性疾病或自身抗体阳性患者，若反复出现肝功能异常、IgG水平升高等，需警惕合并AIH可能，应及时行肝活检帮助诊断，为早期干预治疗提供可能。

2.3.4妊娠与移植 尽管妊娠合并AIH相对罕见，但研究发现治疗后已获得缓解的AIH患者，妊娠期间复发几率增大。年轻的孕妇可因免疫抑制，诱发免疫功能紊乱而发生AIH[29]。因此，发现妊娠期或者产后期患者血转氨酶或IgG水平升高时需警惕继发AIH可能。AIH也可能发生于肝移植之后，称之为“移植后新发AIH(Novo AIH)和复发AIH(De AIH)”，发病原因可能与移植器官、免疫抑制药物应用等因素相关，早期的快速诊断可避免强烈的排斥反应及可能的二次肝移植。

3 临床特点与诊断

3.1临床表现 AIH无特异的临床表现，25%患者可无任何症状，甚至发展至肝硬化时仍无临床明显症状，而有症状的患者表现多样，包括乏力、纳差、劳累、瘙痒等非特异性症状，也可呈现为严重的肝脏疾病症状或体征，如急性肝炎甚至爆发性肝炎等。约有25%的AIH患者临床症状体征与急性病毒性肝炎或中毒性肝炎相似[30]，是急性肝衰竭的重要病因，其中少部分患者可进展为自身免疫性急性肝衰竭(AI-ALF)。美国急性肝衰竭学会报告显示，约10%的急性肝衰竭(ALF)由AIH引起，急性起病的AIH可分为两种：一种是慢性AIH急性加重，另一种则为急性AIH发作。后者肝组织学上无慢性肝病改变，诊断困难，首次发病表现为急性肝损伤，可因迅速发展为重型肝炎、肝衰竭而丧失早期使用免疫抑制治疗的机会。

另外部分患者有肝外表现，如合并自身免疫性甲状腺炎、溃疡性结肠炎等相关症状。AIH进展至肝硬化时，可出现腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等相关临床症状。

3.2分类与诊断 AIH可分为AIH-1型和AIH-2型，其中AIH-1型约占所有AIH患者的80%，多表现为抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗中性粒细胞浆抗体(p-ANCA) 阳性，ANA或者SMA抗体阳性几乎是诊断AIH-1型的必备条件[31,32]。而AIH-2多表现为抗肝肾小体1抗体(LKM1)或抗肝细胞质1型抗原抗体(LC1) 阳性；也有研究指出存在AIH-3型，表现为抗可溶性肝抗原/肝胰抗体(SLA/LP)阳性，但ANA、LKM1等抗体阴性。AIH-1多见于女性，尤其是更年期妇女，多对糖皮质激素等免疫抑制治疗反应良好，AIH-3患者临床特征与AIH-1型无明显差异；而AIH-2多见于儿童、青年人，多急性或重症起病，且肝脏组织学改变显著，多存在停止治疗后复发、需要长期治疗、治疗失败等特征。

AIH患者血清生化指标发生变化，血胆红素、转氨酶ALT、AST等可在正常范围内显著升高，而胆汁淤积性酶ALP、GGT等则多在正常范围内仅轻度升高。血清生化指标的高低，与AIH肝组织学的改变及病情严重程度无线性相关[3,33]。不过，近期也有研究报道AIH患者血清转氨酶升高的同时会伴随GGT水平升高，血GGT水平高低可作为一项独立的预测指标，用于判断AIH的治疗效果及预后[34]。需要特别注意的是，部分AIH患者血清转氨酶、GGT等水平持续正常，或升高后亦能自发地恢复正常，以致于数年都没有任何临床症状，但其肝脏组织炎症活动却持续存在，这种情况也类似于部分慢性病毒性肝炎患者。这部分患者极容易被误诊或者病情严重程度被低估，因此对于临床可疑的AIH患者，必要时应尽早行肝活检检查以明确诊断。

大多数AIH患者会出现免疫球蛋白水平升高，尤其是选择性的IgG水平升高。血清IgA升高通常提示为脂肪性肝炎，包括酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝等；而IgM升高多提示为自身免疫性胆汁淤积性肝病。对于儿童和老年患者，由于自身血清抗体水平较低，部分患者可能表现为血清IgG水平正常，所以对于IgG水平正常的患者也应谨慎，以免漏诊。另外，补体C4也是一项重要的指标，AIH患者可出现下降，对于诊断其他特征性抗体均阴性的AIH患者有重要临床意义[3]。

在诊断AIH之前必须排除其他原因导致的慢性肝脏疾病，包括其他自身免疫性肝病，如原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、小胆管硬化性胆管炎、重叠综合征；包括慢性病毒性肝炎，如慢性乙型肝炎合并或不合并丁型肝炎、慢性丙型肝炎等；以及人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的胆道疾病、酒精性肝病、肉芽肿性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、威尔逊氏病等[35]。通常临床诊断PBC多可依托于特异性较高的抗线粒体抗体(AMA)，而AIH缺乏类似的特异性极高的自身免疫抗体，并且AIH在临床表现、实验室检查及组织学特征方面均存在很大的个体差异。因此国际自身免疫性肝炎组织(IAIHG)于1999年发布了AIH诊断综合评分标准，并于2008年发布了简化版综合评分标准[33]，临床过程中常综合使用两种诊断标准以提高诊断的敏感性和特异性。简单总结如下，诊断AIH需主要注意以下几个方面：①血清转氨酶异常，ALT、AST升高为主;②IgG或γ-球蛋白水平增高;③ANA、SMA、LKM1抗体滴度>1∶40或其他抗体阳性;④HAV、HBV、HCV等标志物阴性;⑤排除肝豆状核变性、酒精性肝病及药物性肝炎，以及其他自身免疫性肝病等。

AIH可能与PBC或PSC合并存在，称之为重叠综合征。需要注意的是，Gregorio等[36]研究数据指出近一半的儿童AIH患者肝组织学表现为界面性肝炎合并硬化性胆管炎，并因此提出了“自身免疫性硬化性胆管炎”的概念，同时倡导临床医生对于所有诊断AIH的儿童患者均行MRCP检查，以排除合并存在胆管损伤的可能。当然，这种现象几乎为儿童AIH患者所独有，对于成人AIH患者，若没有胆汁淤积表现，则MRCP检查并非必要。从实验检查角度，AMA抗体和抗ds-DNA抗体阳性对于PBC-AIH重叠综合征诊断有提示意义。

3.3组织学表现 所有可疑为AIH的患者均应行肝组织学活检，事实上肝脏组织学表现也是AIH明确诊断的前提条件[3,31-33]；当然某些肝组织学变化并无特异性，非AIH患者所独有，因此也有学者质疑肝活检这一有创检查对于诊断AIH的重要性和必要性。有研究提出AIH主要的特异性特征都是基于检测生化指标和自身免疫性抗体的，且不同肝组织学表现的AIH患者生化及自身抗体等指标基本相似，故而提出肝活检检查并非是缺一不可[37]。不过我们还是认为肝活检对于AIH的诊断和治疗选择有重要意义，因为患者的肝组织学表现不仅有助于明确诊断，同时能帮助判断疾病的分期及预后[38]，若非有相关的禁忌证，条件允许的情况下均应建议患者积极完成肝活检检查。

AIH的典型组织学表现是界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等[3,31-33]。界面性肝炎主要由于门管区炎症导致门管区或纤维间隔相邻的肝细胞坏死，肝门处、肝实质肝细胞的炎症反应，界面肝细胞呈单个或小簇状坏死脱落[3,31-33]。炎症细胞可沿破坏的界面向小叶内延伸，淋巴细胞、浆细胞集群大量进入肝小叶而进展为小叶性肝炎，也有一小部分患者炎症可扩散至胆道系统，可能出现小胆管损伤，不过其缺乏PBC特有的小胆管损伤病理表现，有助于PBC鉴别。肝细胞玫瑰花环样改变是指由2～3个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，周围可见淋巴细胞包绕。穿入现象是指淋巴细胞进入肝细胞胞浆的组织学表现，是一个细胞透过了一个更大的活动性渗透细胞，多见于活动性界面炎区域，有报道指出约65%的AIH患者可见淋巴细胞穿入现象[39]。根据简化的AIH综合评分诊断标准，淋巴细胞穿入现象和玫瑰花环形成是AIH患者典型的组织学特点。另外，部分情况下患者肝组织学发现嗜酸性粒细胞、肝实质塌陷等表现也提示AIH可能。研究发现即使是早期AIH患者也几乎均存在肝纤维化，而且肝组织炎症程度和纤维化程度与相应的血清生化等指标表现并不一致[3,31-33]；临床上更是有近乎1/3的AIH患者在诊断之初即已存在肝硬化或者桥接性坏死，其预后远差于无上述组织学表现者，也再一次证明AIH患者行肝组织学检查的重要性和必要性[38]。

4 治疗与预后

欧洲肝脏研究协会(EASL)建议在开始使用泼尼松(龙)2周后引入硫唑嘌呤(AZA)，以避免在持续存在病理性肝酶的情况下，原发性无应答和AZA诱导的肝毒性混淆，这也是目前推荐的AIH一线标准治疗方案。既往研究数据显示标准治疗方案可使65%～80%的AIH患者获得缓解，然而仍有20%以上的患者对标准治疗方案无应答或无法耐受。而Lamers等[40]回顾了11个已发表的随机对照试验共578例患者，发现应答者比例仅约43%，远低于目前标准治疗的文献缓解率；因此寻找其他合适的替代方案是非常有必要的。

AIH的二线治疗方案主要为替代AZA的免疫抑制剂，如环孢素A(CyA)、他克莫司(FK506)、吗替麦考酚酯(MMF)、环磷酰胺等[41]。环孢素、他克莫司、环磷酰胺等已被用作AIH的补救治疗，但它们被证明有明显的副作用，妨碍了它们作为维持治疗的应用[42]。吗替麦考酚酯(MMF)是目前应用最广泛的AIH二线治疗药物，既往研究表明MMF对于不能耐受硫唑嘌呤治疗的AIH患者具有补救治疗作用，而对硫唑嘌呤无应答的患者MMF的疗效较差[9]。数据显示泼尼松(龙)联合吗替麦考酚酯(MMF)治疗，可使 39%～84%的患者获得缓解，且该方案允许快速的类固醇撤除，可以避免多种皮质类固醇副作用[43]，甚至有研究指出应用MMF治疗是AIH患者获得完全缓解的独立预测因子[44]。故MMF曾被认为是最有希望替代AZA的药物。不过也有研究显示34%～78%的患者应用吗替麦考酚酯出现无反应或药物不耐受而停药。

AIH患者多需要长期维持治疗，无论是标准治疗方案还是其他二线药物治疗方案，均有较高的概率出现副反应，甚至因副反应显著而不得不更换方案或终止治疗。泼尼松(龙)治疗AIH的副作用发生率为12%～19%，主要表现为容貌改变、糖尿病、情绪不稳定、高血压和骨质疏松等。硫唑嘌呤治疗AIH的副作用发生率为5%～10%，主要表现为恶心、呕吐、皮疹、白细胞减少症、胰腺炎和肝脏毒性等。MMF治疗AIH的副作用发生率为3%～34%，主要表现为白细胞减少症、骨髓抑制、感觉异常、恶心和淋巴组织增生性疾病，且其具有致畸性，不建议用于妊娠期女性[45]。而对于伴有肝硬化的患者，各种药物发生副作用的概率更大。

未经治疗的患者或无反应者的预后很差，常见肝硬化进展和门静脉高压症的发生，最终需要原位肝移植或死亡[46]。准确来说，据报道未经治疗的患者10年生存率低至10%，而重度AIH中位生存期仅为3.3年，相比之下，接受治疗的AIH患者的5年生存率为90%，与一般人群相似[47]。对于AIH患者提倡个体化治疗，根据血清转氨酶和IgG恢复情况调整激素剂量，对于晚期患者也可以选择肝移植治疗，但目前无论哪种治疗方法均存在一定的复发率。因此，早期准确诊断AIH非常必要，有助于尽可能的阻止AIH向肝硬化代偿期、失代偿期、肝癌等进展。

5 展望

随着经济的发展，人们生活方式的转变，AIH发病率逐年升高；由于AIH无特异的临床表现，早期诊断依赖于肝脏穿刺活检，导致漏诊、误诊率增高。AIH患者多需要类固醇类激素加免疫抑制剂维持治疗，长期用药带来各种副反应、并发症以及停药后复发等问题，给人们的健康和生活带来沉重负担。目前AIH发病机制尚不明确，AIH的诊断缺乏简单特异性的标志物，缺乏更有效的替代治疗手段，这些都有待于进一步的探索和研究。近年来，有关于AIH的个体化、精准化治疗管理引起医务人员的广泛重视。鉴于现阶段AIH标准治疗方案效果不理想，部分患者难以耐受或应答不佳，AIH的个体化长期治疗应运而生，根据不同患者的临床特点、药物反应，制定适宜的治疗方案，以期获得更好的治疗效果。