朱晓丹，江冰洁，刘新元，谷悦，夏婷，韩丽莹，乔欧，张艺，高文远*

1.天津中新药业集团股份有限公司隆顺榕制药厂，天津 300457；2.天津大学 药物科学与技术学院，天津 300072

糖尿病是一种以持续性高血糖为特征的代谢性疾病，也是全世界高发病率的疾病之一。近些年来，随着人民生活方式的改变和生活水平的提高，糖尿病患病人数呈现逐年增长的趋势，已由2011年的3.66亿增长为2017年的4.51亿，预计到2045年全球糖尿病总患病人口将上升到6.93亿[1-2]。其中2型糖尿病的发病率占总发病率的90%以上，危害程度也最大，可导致各种组织如肾、足、眼、心血管等发生功能障碍[3]。目前，临床上对于2型糖尿病的治疗方式主要依靠胰岛素以及化学合成降糖药，虽起效快，但是不良反应较多。天然产物因其毒副作用小、疗效稳定、多通路多靶点的独特优势越来越受到关注与重视。本文将对2型糖尿病的发病机制以及近年来报道的天然产物中黄酮、多酚、生物碱等类化合物的降糖作用通路进行综述，旨在为天然产物进一步研究和治疗2型糖尿病提供参考。

1 2型糖尿病发病机制

1.1 胰岛素抵抗

2型糖尿病是由多种因素相互作用引起的，并非由单一的发病机理所导致。目前一般认为，胰岛素抵抗和β细胞功能障碍可导致胰岛素缺乏，是造成2型糖尿病发病的关键因素。胰岛素抵抗是指机体组织对胰岛素反应敏感性降低，从而造成功能异常，这种异常可导致胰岛素受体后信号传导障碍，使胰岛素介导的葡萄糖的利用率降低[4]。胰岛素抵抗素(Resistin)是Steppan等[5]在2001年发现的脂肪源性多肽类激素，是由脂肪细胞分泌的信号分子，可在白色脂肪组织中特异性表达。其编码的蛋白可作用于靶组织(脂肪组织、骨骼肌和肝脏)，使其靶细胞(脂肪细胞、骨骼肌细胞、肝细胞等)对胰岛素的敏感性降低。另外，有研究发现，大量的胰岛素受体突变也与2型糖尿病的发病过程有关。当胰岛素受体数目越多或者亲和力越强时，组织对胰岛素的敏感性就越强；反之，当机体内胰岛素受体数目越少或者亲和力越弱时，组织对胰岛素的敏感性就越弱，即产生胰岛素抵抗[6]。

1.2 胰岛β细胞功能障碍

胰岛β细胞功能障碍主要表现为β细胞分泌胰岛素的质量、数量、节律出现异常以及胰岛β细胞数量发生变化。越来越多的研究证实，胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病发病的必要环节。如果说胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的始动因素，那么胰岛β细胞功能是否正常是2型糖尿病能否发生的决定性因素[7]。只有当β细胞分泌功能异常以及总量减少，才会引起糖耐量受损并逐渐发展为糖尿病[8]。造成胰岛β细胞功能障碍的病理机制主要包括脂毒性和糖毒性。脂毒性是指进入血液中的游离脂肪酸超过脂肪组织的储存能力和各组织对游离脂肪酸的氧化能力，从而使过多的游离脂肪酸在细胞中过度沉积。如果游离脂肪酸在β细胞内过度堆积，高浓度的游离脂肪酸会通过非氧化代谢途径生成第二信使神经酰胺，神经酰胺可导致诱导型一氧化氮合酶合成增加，从而引起细胞凋亡和β细胞功能衰退[9]。另外，长期高血糖可降低胰岛β细胞对葡萄糖的感知能力，影响β细胞中胰岛素的合成与分泌，从而造成胰岛β细胞功能障碍，最终引起血糖升高。

1.3 氧化应激

有文献报道，人体在高游离脂肪酸和持续性高血糖状态下，会刺激产生大量的自由基，从而激活体内的氧化应激反应。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性信号分子如活性氧和活性氮产生过多，机体抗氧化能力下降，导致氧化系统与抗氧化防御系统之间失衡，造成机体组织细胞和生物大分子如核酸、脂质、蛋白质等发生氧化损伤的一种应激状态[10]。有关糖尿病的多项研究显示，长期的高血糖和高游离脂肪酸状态会共同导致一系列副产物生成并且激活活性氧簇(ROS)信号，使胰岛细胞的抗氧化能力失衡，诱导氧化应激的发生，使线粒体结构和功能严重破坏，造成细胞损伤严重；ROS水平的升高还会破坏蛋白质和酶促反应系统，导致酶失活，酶促反应受阻，蛋白质变性以及生物功能降低，直接损伤胰岛β细胞，导致β细胞功能衰退[11]。另外，ROS还可以激活如p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)等多条信号通路，从而影响胰岛素信号通路，间接抑制β细胞功能，造成胰岛素抵抗，使β细胞受损，胰岛素分泌水平降低，进而发展为糖尿病[12]。

1.4 炎症

近年来，国内外均有研究显示，炎症因子在糖尿病的发生和发展过程中扮演着至关重要的角色，并且炎症因子的升高可预测2型糖尿病的发生[13-14]。一项前瞻性研究显示，炎症因子和炎性介质可能是通过β细胞凋亡和胰岛素抵抗来诱导2型糖尿病的发生。在正常生理条件下，胰岛素信号蛋白与细胞表面的胰岛素受体结合后使胰岛素受体磷酸化，从而导致胰岛素受体底物的酪氨酸发生磷酸化反应，随后其下游的底物被激活，胰岛素信号被转导至效应器，进而发生一系列生物学反应。当细胞受到刺激时，细胞会通过识别相应的受体激活炎症信号通路，释放一系列炎症因子。这些炎症因子会使体内的一系列激酶被激活，导致胰岛素底物发生磷酸化反应。但是该磷酸化位点发生在酪氨酸附近的丝氨酸/苏氨酸上，从而干扰正常的酪氨酸的磷酸化水平，导致胰岛素受体底物与胰岛素受体结合松散，以及下游底物磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)活性降低，从而减弱细胞胰岛素信号转导，造成胰岛素抵抗，进而诱导2型糖尿病发生[15]。

1.5 凋亡

有研究显示，2型糖尿病的发生与胰岛β细胞凋亡有着十分密切的关系。细胞凋亡是指有核细胞在凋亡信号的作用下，通过启动细胞内的死亡机制，激活一系列信号转导通路，造成细胞发生程序性死亡的过程。Bax和Bcl-2是凋亡过程中具有代表性的促凋亡基因和抑制凋亡基因。其中，Bcl-2主要是通过调节线粒体内外膜的通透性来抑制细胞凋亡。另外，Caspase家族作为介导细胞凋亡的重要半胱氨酸蛋白酶，是细胞凋亡过程中最终的执行者，在糖尿病细胞凋亡过程中发挥重要的调控作用。高血糖、高游离脂肪酸条件下，ROS水平升高会刺激细胞启动凋亡程序，导致Bcl-2水平降低，Bax表达明显升高，Bcl-2/Bax比例失衡，造成线粒体膜的通透性增加，线粒体中与凋亡有关的分子细胞色素C以及Apaf-1被释放出来，激活Caspase信号转导通路，进而引起一系列级联反应诱导细胞凋亡，当β细胞的凋亡率达到一定的阈值后就不能维持其正常的生理功能，进一步发展为糖尿病[16]。另外，NF-κB作为细胞凋亡的另一调节者，当NF-κB被激活后会转位到细胞核内，与凋亡相关的基因结合，诱导细胞凋亡[17]。

以往的研究表明，2型糖尿病主要由胰岛素抵抗和β细胞功能障碍所引起。上述总结发现，氧化应激，炎症和凋亡可能代表2型糖尿病新的发病机制(见图1)和治疗途径。高血糖可诱导氧化应激的发生，氧化应激增强炎症反应，而氧化应激和炎症进一步促进细胞凋亡的发生。另外，除上述所提到的发病机制外，诱导2型糖尿病发生的因素还有很多。例如自噬[18]、内质网应激[19]、蛋白质折叠[20]、翻译后修饰、DNA甲基化[21]以及microRNAs等[22]。然而，这些诱导因素并不是孤立存在，它们之间往往相互作用，互相影响，最终导致2型糖尿病的发生。

图1 2型糖尿病发病过程可能涉及的机制以及信号通路

2 天然产物防治T2DM研究进展

2.1 黄酮类化合物降糖作用研究

黄酮类化合物是目前研究和应用较为广泛的具有降糖活性的天然产物，其生物活性多样，具有很高的药用价值。根据其化学结构的不同，黄酮类化合物可分为黄酮类、异黄酮类、二氢黄酮类和黄酮醇类等。芦丁是在植物和蔬菜中发现的黄酮醇类化合物。有研究证实，芦丁可显著性改善2型糖尿病大鼠的空腹血糖水平，降低血清中甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)以及极低密度脂蛋白(VLDL)含量，升高高密度脂蛋白(HDL-C)浓度，提高对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗[23]。另外，芦丁还可抑制葡萄糖-6-磷酸酶活性，增强己糖激酶活性，激活肌肉组织和脂肪组织中的葡萄糖转运蛋白-4(GLUT4)，上调AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)的表达来维持葡萄糖稳态，改善葡萄糖耐量异常[24-25]。

槲皮素是五羟基黄酮化合物，广泛存在于植物的叶、花和果实中。Chis等[26]发现，槲皮素可显著改善链脲佐菌素所诱导的糖尿病小鼠的高血糖、高甘油三酯以及高胆固醇血症，其机制可能与有效地清除体内的自由基，减轻氧化应激所造成的损伤有关。Wang等[27]发现，槲皮素可降低高血糖状态下肝脏的炎症反应和脂质堆积，刺激骨骼肌中GLUT4发生易位反应，抑制肝细胞中葡萄糖-6-磷酸酶的活性来维持体内的葡萄糖稳态。另外，槲皮素还可通过降低糖尿病大鼠中转化生长因子-1和结缔组织生长因子的表达水平来实现对糖尿病大鼠肾脏的保护作用[28]。

木犀草素是存在于金银花、菊花、百里香等植物中的四羟基黄酮类化合物。有研究发现，将木犀草素应用于KKAy小鼠，可以明显降低其体内甘油三酯和硫代巴比妥酸反应物质的含量，改善高血糖引起的脂质代谢紊乱和氧化应激[29]。此外，木犀草素还可以通过下调肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)，增强脂肪细胞蛋白激酶B2(Akt2)的磷酸化来抑制炎症反应，减轻胰岛素抵抗[30]。

葛根素是从中药葛根中提取的异黄酮类化合物，具有很好的降糖活性。有研究发现，葛根素能显著降低血清中甘油三酯，总胆固醇和低密度脂蛋白的水平，可通过上调胰岛素受体底物以及胰岛素生长因子的表达来提高体内葡萄糖的利用率[31]。葛根素还可以通过升高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，降低氧化终产物丙二醛含量来减轻体内的氧化应激程度[32]。另外，有研究证实，葛根素可通过增加PPAR-γ的表达，促进GLUT-4转位到细胞膜内，增加葡萄糖向细胞内转运和葡萄糖的消耗，降低体内葡萄糖的浓度，改善高血糖和胰岛素抵抗状态，保护胰岛β细胞[33]。此外，其他一些天然产物中具有抗2型糖尿病活性的黄酮类化合物及其作用机制见表1。

2.2 多酚类化合物降糖作用研究

植物多酚为单宁的前体化合物以及聚合物，根据其化学结构的不同，主要分为水解单宁和缩合单宁等。白藜芦醇为多酚类化合物，是一种天然植物抗毒素，主要存在于葡萄科、桑科、廖科等植物中，对糖尿病及其并发症具有很好的治疗作用。研究表明，白藜芦醇能够显著改善线粒体功能紊乱，促进线粒体生物合成以及脂肪酸的β-氧化，缓解骨骼肌的胰岛素抵抗[39]。另有研究发现，利用白藜芦醇对高脂饲料联合小剂量链脲佐菌素(STZ)诱导的2型糖尿病模型进行药物干预，可刺激胰岛素受体-1酪氨酸磷酸化，提高蛋白激酶B(AKT)磷酸化水平，进而刺激糖原合成酶激酶-3发生磷酸化，促进肝糖原合成，显著性降低空腹血糖水平[40]。

葡萄籽多酚为葡萄籽提取物的主要成分，是一类含有苯环结构的天然多酚类化合物。仇菊等[41]发现，葡萄籽多酚可显著提高2型糖尿病大鼠血清中超氧化物歧化酶活性，降低血清中丙二醛的含量，上调胰腺中胰岛素的表达，促进胰岛素分泌，从而使体内血糖稳定，改善葡萄糖耐受程度。

表没食子儿茶素没食子酸酯是茶叶中特有的儿茶素，是茶多酚的主体部分。研究发现，其对糖尿病有预防作用。祝宇铭等[42]发现，表没食子儿茶素没食子酸酯可通过抑制小肠中α-葡萄糖苷酶的活性来延缓肠道对葡萄糖的吸收作用，降低餐后血糖持续升高，改善餐后高血糖现象，发挥对血糖的调节作用。另有研究发现，表没食子儿茶素没食子酸酯具有类胰岛素作用，能够抑制限速酶醛生成酶的基因表达，上调3-磷酸肌醇激酶的表达，发挥胰岛素样功能[43]。

表1 天然产物中具有降糖作用的黄酮类化合物及其作用机制

此外，其他一些天然产物中具有抗2型糖尿病活性的多酚类化合物及其作用机制见表2。

表2 天然产物中具有降糖作用的多酚类化合物及其作用机制

2.3 生物碱类化合物降糖作用研究

目前，从天然产物中分离得到的具有降糖活性的生物碱类化合物中小檗碱的研究较为广泛。小檗碱亦称黄连素，是从黄连、黄柏等植物中分离得到的异喹啉类生物碱。现代药理研究表明，小檗碱具有很好的降糖活性，其盐酸盐和硫酸盐在临床上得到广泛应用。有研究发现，小檗碱可降低2型糖尿病大鼠的血糖和脂质代谢水平，增加胰岛素分泌，增强口服糖耐量，改善胰岛素抵抗[48]。小檗碱还能够通过提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平，降低ROS的产生，显著改善线粒体功能障碍，减轻内皮细胞微粒所介导的氧化应激[49]。另外，Turner等[50]在2008年对小檗碱进行结构修饰，获得其衍生物二氢小檗碱。药理研究发现，二氢小檗碱改善啮齿动物胰岛素抵抗的活性强于小檗碱。

波尔定碱属于阿朴菲型生物碱，主要存在于樟科植物潺槁树、檬立米科植物博路都树、天台乌药等植物中。近年的研究表明，波尔定碱可显著降低空腹血糖水平，逆转糖尿病所造成的体质量减轻。此外，波尔定碱还可通过清除自由基生成，抑制糖尿病大鼠胰腺组织中的氧化应激，减轻胰腺的病理变化，达到保护胰岛β细胞的目的[51]。

此外，其他一些天然产物中具有抗2型糖尿病活性的生物碱类化合物及其作用机制见表3。

表3 天然产物中具有降糖作用的生物碱类化合物及其作用机制

以上一系列实验研究表明，黄酮类化合物的降糖作用主要是通过调节脂质代谢紊乱，清除自由基，抑制炎症反应的发生，激活肝脏、肌肉和脂肪组织中的信号通路，减轻胰岛素抵抗，提高葡萄糖利用率来维持体内葡萄糖稳态。多酚类化合物主要是通过抑制高血糖所引起的氧化应激，上调骨骼肌PI3K-AKT信号通路，降低α-葡萄糖苷酶的活性，对抗炎症反应来改善糖尿病胰岛素抵抗。生物碱类化合物改善2型糖尿病的机制主要为上调胰岛素信号通路相关蛋白的表达，提高胰岛素敏感性，对抗氧化应激以及减轻脂毒性等。

3 结语

2型糖尿病被称为“隐形杀手”，医学界现已明确将其列为继肿瘤、心血管疾病之后的第三大慢性非传染性疾病，严重威胁人类的身体健康。随着对2型糖尿病发病机制研究的不断深入，发现2型糖尿病的发生与胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、β细胞功能障碍、氧化应激以及炎症等有着非常密切的关系。与临床上常规降糖西药相比，天然产物具有不良反应少、延缓糖尿病并发症的优势。另外，在本研究所列举的各类天然产物中，有很多种化合物能够通过提高胰岛素信号通路相关蛋白的表达，抑制氧化应激，改善脂质代谢，对抗炎症反应等来减轻2型糖尿病胰岛素抵抗。因此，对这些天然产物的降糖分子机制，作用通路以及作用靶点进行深入研究，有助于更加全面地了解中药治疗糖尿病的作用机理，为研发抗糖尿病的中药单体或者复方提供思路参考。