何静妮，田忠，郑黎强，岳阳阳，刘源，姚旭

（1.中国医科大学附属盛京医院滑翔院区 普通外科，辽宁 沈阳 110023；2.中国医科 大学附属盛京医院 信息科，辽宁 沈阳 110022）

近年来，我国甲状腺癌的发病率呈逐年升高趋势，位列各类癌症发病率的第7 位[1]。提高术前诊断率，规避不必要的甲状腺手术仍是目前面临的问题。有研究证实，促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）可能与甲状腺肿瘤的发生有关，当TSH 水平位于正常值上限或高于上限时，TSH 可能作为甲状腺癌的危险因素[2-3]。笔者回顾性研究接受甲状腺手术治疗患者的术前甲状腺功能水平，结合性别、年龄、超声资料及最终病理结果，评估甲状腺功能参数对甲状腺癌的预测水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月—2015年12月在中国医科大学附属盛京医院行甲状腺手术的908例患者。其中，恶性结节者244例，良性结节者664例。排除标准：甲状腺功能检查和超声检查结果不是来自本院（保证资料来源的测量方法和水平一致）；缺失甲状腺功能检查或超声资料；病理证实为非乳头状甲状腺癌（在笔者数据库中，只有24例患者为其他类型的甲状腺癌，故排除）；术前甲状腺功能检查提示甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症；长期激素治疗；合并有严重的慢性疾病，如肾衰竭、肝病或心脏病；妊娠或哺乳期妇女。

1.2 方法

上午采集空腹血样，测定血清TSH、三碘甲状腺原氨酸（Triiodothyronine,T3）、甲状腺素（Thyroxine,T4）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）及甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody,TgAb）。根据医院化验标准：TSH 正常值0.3 ～4.8μIU/ml，T3正常值2.63 ～5.71 pmol/L，T49.01 ～19.05 pmol/L，TPOAb＞5.61 IU/ml 为 阳 性，TgAb＞4.11 IU/ml 为阳性。超声资料收集来自医院三维超声仪。收集结节的囊实性、回声、边缘、钙化及结节数目。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。计数资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验；绘制ROC 曲线，影响因素分析用多因素Logistic 回归模型，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳头状癌与良性肿瘤患者一般资料比较

乳头状癌与良性肿瘤患者性别构成、T4比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而年龄、TSH、T3、TPOAb 阳性率及TgAb 阳性率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。乳头状癌与良性肿瘤患者在实性结节、低回声、边界模糊、微钙化的超声特征比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 血清TSH 和T3 水平与患者恶性率的关系

依据四分位间距法将血清TSH 水平四等分为 4个区间，Q1 组＜0.92μIU/ml，Q2 组0.92 ～＜1.47μIU/ml，Q3 组1.47 ～＜2.17μIU/ml，Q4 组≥2.17μIU/ml。4 组患者恶性率分别为17.18%、22.67%、33.33%及34.22%（见图1A）。患者恶性率随TSH 水平升高而增加（χ2趋势=23.968，P=0.000）；Q2 组与Q1 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；Q3、Q4 组与Q1 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。

表1 乳头状癌与良性肿瘤患者一般资料比较

将T3按同样的方法分为4 个区间，Q1 组≥ 5.03 pmol/L；Q2 组4.67 ～＜5.03 pmol/L；Q3 组4.27 ～＜4.67 pmol/L；Q4 组＜4.27 pmol/L（见图1B）。 4 组恶性率分别为21.15%、30.53%、24.67%及31.14%。患者恶性率随着T3水平的降低而增加（χ2趋势=8.002，P=0.046）；Q2、Q4 组与Q1 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；Q3 组与Q1 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表3）。

2.3 ROC 曲线TSH 和T3 的诊断价值

绘制ROC 曲线，评价TSH 和T3的诊断价值。 特异性和敏感性之和最大时测得截断值：TSH= 1.486μIU/ml，T3=4.940 pmol/L。此时，TSH 敏感性为62.7%，特异性为56.0%。T3敏感性为77.46%，特异性为32.83%。TSH 曲线下面积（area under the curve,AUC）高于T3（0.598 VS 0.551）。见图2。

2.4 甲状腺功能指标的多因素Logistics 回归分析

以单因素分析中差异有统计学意义的甲状腺功能指标TSH、T3、TPOAb+及TgAb+，以及超声特征（实性结节、低回声、边界模糊、微钙化）为自变量，以甲状腺乳头状癌为因变量，采用多因素Logistic 回归分析引入水准为0.05，剔除水准为0.10。TSH、T3、TPOAb 及TgAb 为乳头状甲状腺癌的独立危险因素（P＜0.05）。超声特征（包括实性结节、低回声、边界模糊及微钙化）可作为甲状腺癌的独立危险因素（P＜0.05）。见表4。

图1 TSH、T3 四分位间距区间患者恶性率比较

表2 TSH 各区间比较参数

表3 T3 各区间比较参数

图2 TSH、T3 诊断甲状腺癌的ROC 曲线

2.5 甲状腺功能、超声特征及其联合诊断

归纳甲状腺功能的敏感性、特异性，以及联合超声特征作为甲状腺癌诊断筛查实验。诊断实验中，T3分别联合TSH、TPOAb 及TgAb，TSH 分别联合TPOAb、TgAb 的特异性较高。TSH 联合超声特征（边界模糊、微钙化）、T3联合超声特征（边界模糊、微钙化）、TPOAb 联合超声特征（实性结节、低回声、边界模糊、微钙化）、TgAb 联合超声特征（低回声、边界模糊、微钙化）的特异性较高。见 表5。

表4 甲状腺乳头状癌影响因素的Logistic 回归分析相关参数

表5 甲状腺功能、超声特征及其联合作为甲状腺癌筛查实验的参数

3 讨论

在中国，甲状腺癌以每年4%的增长速度成为近十年增长最快的恶性肿瘤[4]。随着超声技术的不断发展，甲状腺结节检出率升高[5]，接受甲状腺手术的患者数量也不断增加，甲状腺结节过度医疗的问题逐渐呈现。如何提高甲状腺结节术前良恶性的评估仍是甲状腺外科医师的关注重点[6]。国内外指南已明确细针穿刺抽吸活检在鉴别甲状腺良恶性结节中发挥的重要作用[7-8]，但细针穿刺抽吸活检对甲状腺结节诊断的敏感性与结节大小、病理学类型及穿刺者操作技术水平等直接相关。在中国，由于各级医院技术水平不一，这种现象尤其明显。

近年来一些研究证实，甲状腺功能与甲状腺癌的发生相关[2-3，9-14]，但结论不完全一致。DUCCINI[2]、HUANG[3]及BASER 等[9]的研究仅得出TSH 浓度与甲状腺癌风险相关的结论，且DUCCINI[2]和HUANG 等[3]的样本量都较小。SASSON 等[10]对228例甲状腺结节研究得出，低水平的TSH 和升高的T4更倾向于良性结节。LI 等[13]将甲状腺功能抗体纳入分析，评估良恶性及淋巴结转移情况，但样本量仅420例。

笔者共收集1 312例甲状腺手术患者，刨除TSH不在正常范围的患者，最终获得908例。其中，恶性结节患者244例，良性结节患者664例，样本量足够。患者年龄、TSH 水平、T3水平、TPOAB 阳性率、TgAB 阳性率、超声实性结节、低回声、边界模糊、微钙化、结节数目比较有差异。临床怀疑恶性肿瘤患者初发病时一般就接受甲状腺手术治疗。而良性结节患者可能发病多年，结节逐渐长大，最终才选择手术。所以患者年龄比较虽有差异，也不能完全排除样本选择的偏倚。恶性、良性结节患者多发结节的比例分别为75.8%和84.9%。虽然比较有差异，但恶性、良性多发结节的比例都＞70%，不能认定多发结节倾向于良性诊断。笔者研究的甲状腺功能指标中，即使正常范围内的甲状腺功能，但是TPOAB 和TgAb 抗体阳性比较仍具有差异。

将TSH 和T3水平行四等分后可见，随着TSH 水平上升，T3降低的相对危险度逐渐上升，进一步证明甲状腺功能对甲状腺癌的诊断。为得出有效的临床参考值，运用ROC 曲线获得阈值和AUC。虽然单纯用术前TSH 水平或T3来评价结节的良恶性仍不充分。但将其与超声结合，可提高诊断的敏感性。临床遇到超声提示有相关危险因素的结节，即使结节较小、细针穿刺可能失败，参照甲状腺功能指标，仍可以协助诊断。

综上所述，TSH 升高、T3降低、抗体阳性率仍可作为甲状腺癌的独立危险因素。随着TSH 升高，其相对危险度越大，临床甲状腺功能结合超声特征可提高诊断率。通过对自身免疫性甲状腺炎的治疗，使TSH维持在正常范围的较低水平，T3维持在较高水平，可能降低甲状腺癌的发生。