孙立燕 李志祥 艾宏亮 路易成 尹庆卫

(潍坊市中医院重症医学科，山东 潍坊 261041)

脓毒性休克是全世界范围内ICU住院患者的常见危重症，病情重，花费大，死亡率高〔1〕。据报道全世界每年至少有1 800万例脓毒症患者，死亡率可高达30%～40%〔2～4〕，因此脓毒性休克的治疗已成为全球性的问题。近些年随着对脓毒性休克的深入认识及深刻探讨，国内外相关指南已陆续发表，相关治疗方案已逐步得到完善，其中补液抗休克、抗炎、抗感染、治疗原发病、保护脏器等为国内外关于脓毒性休克治疗的基本原则〔5，6〕。随着治疗的逐步规范化，脓毒性休克的治疗取得了较大的进展，但随着人口老龄化、肿瘤高发、细菌耐药等因素影响，脓毒性休克发病呈增高趋势〔7〕，每年仍有数百万人数死于本病。因此，完善脓毒性休克的治疗方案具有重要意义。近年来，随着对脓毒性休克疾病的认识及深入探讨，中医药应用于脓毒性休克的防治被越来越多的学者重视，并作为研究的重要方向〔8〕。本研究通过观察温阳利尿方剂真武汤加人参对脓毒性休克患者治疗临床疗效的影响及可能机制进行探讨，以探求更为有效的中西医结合治疗方案。

1 对象与方法

1.1对象 选取 2018年1月至2019年2月于潍坊市中医院重症监护病房诊治的脓毒性休克患者104例作为研究对象。入组标准：①疾病诊断符合2016年美国重症医学会(SCCM)与欧洲重症医学会(ESICM)联合发布脓毒症3.0定义及诊断标准，同时合并休克表现者；②肾功能分级Ⅱ～Ⅲ级〔主要依据急性肾损伤(AKI)的分级标准进行分级〕；③签署知情同意书。排除标准：不具有诊断依据，或合并肿瘤、慢性肾脏疾病、免疫系统疾病或处于其他疾病终末期者；于ICU住院时间小于1 w；于ICU住院28 d内放弃治疗或要求自动出院者。

1.2分组 入组的104例患者随机分为实验组52例，男21 例，女31例，年龄55～ 78 岁，平均(65.6±10.8)岁，予以常规西药治疗联合温阳利水中药方剂(真武汤加人参)；对照组52例，男24例，女28例，年龄55～81岁，平均(71.7±10.6) 岁，予以常规西药治疗。两组年龄、性别等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。常规治疗措施参照2018年中国医师协会急诊医师分会和中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会组织专家基于循证医学的方法制定的《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》施行；真武汤加人参方剂如下：熟附子15 g，茯苓20 g，炒白术15 g，炒白芍 15 g，生姜20 g，人参20 g。服用方法：100 ml/次，温服，日一剂。真武汤加人参方剂煎制由潍坊市中医院中药房统一煎制完成。

1.3实验方法

1.3.1标本采集 患者入院当天、第3天、第7天分别抽于清晨空腹时抽取静脉血5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)-K2 抗凝血2 ml，立即送检。

1.3.2采集 采用免疫定量分析法测血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)水平，采用免疫透射比浊法测定肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)水平。患者每日液体入量、出量由同一名护理人员记录完成，患者血管活性药物用量、ICU住院天数及28 d存活率由同一医师记录完成。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0统计软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1入院当天各指标比较 两组入选患者入院当天血管活性药物用量、肾脏功能、炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)。经治疗第3天、第7天实验组肾脏功能、炎症水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组达血流动力学稳定所需时间、血管活性药物剂量及复苏液体量比较 实验组达血流动力学稳定所需时间、血管活性药物剂量及复苏液体量明显少于对照组(P<0.05，P<0.01)，见表2。

2.3两组平均ICU时间及28 d生命率比较：实验组ICU住院天数明显少于对照组，28 d生存率明显高于对照组(P<0.05),见表3。

表1 两组肾脏功能、感染指标比较

与对照组比较：1)P<0.05，表3同

表2 两组血压稳定时间及血管活性药物、液体输注绝对量

表3 两组ICU平均住院天数、28 d生存率比较(n=52)

3 讨 论

脓毒性休克是指因病原微生物及其毒素侵入宿主血液循环，激活人体细胞和体液免疫系统，进而致使多种细胞因子和炎性介质的失控性释放，引起过度的全身炎症反应或致炎反应/抗炎反应失衡，造成广泛血管内皮炎症、免疫抑制、微循环及凝血障碍、组织器官受损，主要以低血压为主要表现的临床综合征〔9〕。近年研究发现一些炎症细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)是参与脓毒性休克的重要因子〔10〕，炎症细胞因子通过损伤血管内皮细胞，导致血管通透性增加，液体外渗至皮下，引起组织水肿、有效血容量不足，从而引起休克及多脏器功能障碍表现。胡卡利等〔11〕认为参与脓毒性休克的细胞因子可以归结为炎症介导性细胞因子(促炎症细胞因子，如TNF-α、IL-1及IL-6等)和免疫调节活性的细胞因子〔抗炎症细胞因子，如IL-10、IL-12及转化生长因子(TGF)-β1等〕两类，在脓毒性时炎症性细胞因子活性明显升高。脓毒性休克可引起多脏器功能障碍，但其中尤以肾脏对缺血、缺氧敏感，尿少、肾损伤为绝大多数脓毒性休克患者共有的临床表现，另外因肾功能损伤导致体内代谢废物、毒素无法排除至体外，同样加重脓毒性休克病情〔12〕。由此可知在脓毒性休克的治疗中早期抗炎、抗感染、保护脏器功能是治疗的关键措施。

我国的传统中药经过多年的临床及实验证实，很多中药均具有良好的抗炎作用，且毒副作用小、资源丰富。因此近年来，中药的抗炎药理研究成为当今世界上新药开发的热点，也是中医药现代研究极为活跃的领域。研究表明，炎症因子TNF-α、IL-1及IL-6等是诸多中药的抗炎作用靶点，如白术、茯苓、生姜、芍药等皆有研究证实可通过降低TNF-α或IL-1、IL-6等炎症因子的水平发挥疗效〔13〕。另外，近年来对多种中药材有效成分的研究发现多种中药可改善脏器功能，且效果显著，不良反应少，如附子中的去甲乌药碱的强心、稳定心肌作用，白术有效成分苍术酮、茯苓有效成分茯苓酸的保肾利尿功能等。

中医学历史悠久，源远流长。神识改变、无尿或少尿、高热、神昏、脉细无力或脉微欲绝、肢体厥冷等是脓毒性休克患者最常见症状；火热证、邪毒证、亡阴证、亡阳证、气虚证、气脱证、阴虚证、腑实证是其最常见的证素，纵观近几年国内外文献，温阳是其中最常用的治疗法则。但2011年Boyd等〔14〕实验结果显示1～4 d累计液体正平衡越多的脓毒症患者病死率越高，2016年Hjortrup等〔15〕的研究同样证实了限制性液体治疗对于脓毒性休克的预后影响较大，2019年季兵等〔16〕的研究对102例脓毒症的回顾性研究结果同样显示早期限制输注液体的绝对量可改善患者预后，由此可知早期抗休克过程中维持血流动力学稳定前提下限制液体输注绝对量与疾病预后密切相关。脓毒性休克病机为肾阳衰微、阴寒内盛，既往常进行温阳扶正治疗，利水消肿此时较少应用。但脓毒性休克患者血管内皮细胞受损，大量炎症因子渗出，导致全身浮肿，考虑在温阳的前提下给予患者利水消肿治疗，较单纯温阳治疗更有意义。结合白术、茯苓、生姜的抗炎、附子的补气升压及白术、茯苓的保肾利尿功能，考虑具有温阳利水功效的中药方剂真武汤加人参可能对改善脓毒性休克预后具有重要意义。真武汤病机为脾肾阳虚，水气内停，历来被用来利水消肿的经典方剂，另外增加人参补益元气、扶正固脱之功效，通过合理配伍、适当剂量调整，充分发挥方剂温阳之功效，并在此基础上温和的利尿消肿改善脓毒性休克患者的预后。

本研究结果证实温阳利水中药方剂真武汤加人参在脓毒性休克患者治疗中效果显著，而实验组患者肾脏功能、炎症因子水平、真武汤加人参可能通过影响肾脏功能、协助清除炎症因子及减少液体输注绝对量的机制达到改善脓毒性休克预后的功效。