张超 刘冬梅

(1河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061001；2河北省沧州医学高等专科学校)

急性中危肺栓塞指的是存在右心功能障碍和(或)心肌损伤但血流动力学稳定的患者，其短期死亡率为3%～15%〔1〕。消除血栓，缓解临床症状，稳定心肺功能，改善预后是其治疗的关键〔2〕。抗凝治疗是其主要治疗方法。但单纯抗凝治疗不能直接溶解血栓，不能完全消除血栓带来的影响，且治疗后仍有较高的复发率〔3〕。最新指南指出血流动力学稳定但超声心动图检查显示右室壁运动障碍或右室扩大的急性中危肺栓塞患者可应用溶栓治疗〔4〕。溶栓治疗可短时间内溶解血栓，降低肺动脉压，改善右心功能，但出血风险较高，因此存在争议〔5〕。瑞替普酶是第三代溶栓药物，治疗心肌梗死的疗效已得到确认，但应用于急性中危肺栓塞的治疗，国内外报道罕见。本研究旨在观察瑞替普酶联合低分子肝素钠治疗急性中危肺栓塞近期的安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1研究对象 收集2016年10月至2018年9月河北省沧州中西医结合医院收治的急性中危肺栓塞患者80例。患者数据完整并且符合2015年《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识》中的诊断标准之一〔6〕：(1)核素肺通气 /灌注扫描结果高度可疑者；(2)螺旋CT/电子束CT或磁共振检查发现肺动脉内血栓直接证据；(3)肺动脉造影检查阳性，且有右心功能障碍和(或)心肌损伤，但无血流动力学紊乱〔即体循环动脉收缩压(SBP)下降≥40 mmHg超过15 min或SBP<90 mmHg超过15 min，伴有终末器官灌注不足或需要使用升压药物〕。排除标准：排除了慢性阻塞性肺疾病、肺间质疾病、先天性心脏病、影响右心负荷的原发或继发心血管疾病等病例。患者均无溶栓及抗凝禁忌证。按随机数字表法将患者分为观察组和对照组各40例。对照组男27例，女13例，年龄(59.1±14.3)岁，病程(3.1±1.7)d，体重指数(BMI)(25.7±4.1)kg/m2，收缩压(109.1±10.7)mmHg，心率(106.7±8.4)次/min，呼吸(20.7±2.1)次/min。其中高血压14例，糖尿病1例，冠心病5例，慢性阻塞性肺疾病6例，下肢静脉血栓20例，既往静脉栓塞史4例。观察组男29例，女11例，年龄(57.8±12.5)岁，病程(3.4±1.3)d，BMI(27.1±3.9)kg/m2，收缩压(111.7±9.1)mmHg，心率(105.1±9.1)次/min，呼吸(21.1±2.7)次/min。其中高血压16例，糖尿病2例，冠心病6例，慢性阻塞性肺疾病4例，下肢静脉血栓22例，既往静脉栓塞史5例。两组患者年龄、性别、BMI等一般临床资料比较无统计学差异。本研究经过伦理委员会批准，受试者均自愿参加本研究，并签署知情书。

1.2治疗方法 两组患者均给予吸氧、维持水、电解质、酸碱平衡、镇痛、止咳等常规治疗。观察组患者给予瑞替普酶(瑞通立，注射用瑞替普酶，18 mg/支，山东阿华生物药业有限公司)18 mg溶于10 ml生理盐水，静推不少于2 min。低分子肝素钠(克赛，赛诺菲药业有限公司)0.1 mg/(kg·d)皮下注射，1次/12 h，华法林起使用量2.5 mg口服，1次/d，与低分子肝素重叠5～7 d，然后根据国际化标准值(INR)调整剂量，使INR维持在2.0～3.0。对照组采用低分子肝素钠序贯华法林抗凝治疗，用法同观察组，两组患者观察随访90 d。

1.3观察指标

1.3.1临床表现评分 对患者的临床症状及体征(呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥、咳嗽、胸闷、心悸、头晕、呼吸>20次/min、心率>100次/min、肺部啰音)进行评估，每项存在，计1分；不存在，计0分。计算每位患者所有临床症状及体征积分总和。

1.3.2实验室检查 所有入选患者治疗前及治疗后24 h采用酶联免疫吸附试验测定血清脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白(cTn)I水平。其中BNP参考值为0～100 pg/ml，cTnI参考值为0～0.4 ng/ml。

1.3.3超声心动图检查 通过超声心动图评估右心功能，有下列任何1项者即诊断右心功能障碍：①室间隔异常运动；②右心室扩张〔舒张末期右心室与左心室横径比(RV/LV)>0.9或舒张末期直径>30 mm〕；③右心室运动不良；④肺动脉收缩压(PASP)>30 mmHg。记录两组患者平均住院时间。

1.3.4不良事件的发生率 从住院治疗开始随访至治疗后90 d，比较两组患者死亡、血流动力学紊乱，肺栓塞复发等不良事件的发生率，评估瑞替普酶的有效性。

1.3.5主要出血事件的发生率 根据心肌梗死溶栓治疗(TIMI)出血分级标准〔7〕，重度出血包括颅内出血、心脏压塞、大器官自发出血，血红蛋白降低>50 g/L；轻度出血包括自发血尿，呕血，可察觉出血，血红蛋白降低>30 g/L；不明显出血：血液丢失未达到以上标准。比较两组患者在治疗过程中出现的主要出血事件，评估瑞替普酶的安全性。

1.4统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床表现评分及平均住院时间比较 治疗前，两组的临床表现评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组临床表现评分较治疗前明显降低(P<0.05)，且明显低于对照组(P<0.05)。平均住院时间观察组与对照组相比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床表现评分及平均住院时间比较

与同组治疗前比较:1)P<0.05，与对照组比较:2)P<0.05；表2同

2.2两组血BNP、cTnI水平及右心功能比较 治疗前，两组BNP、cTnI、RV/LV、PASP差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组BNP、cTnI、RV/LV、PASP较治疗前明显下降(P<0.05)，且明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清BNP、cTnI水平及右心功能比较

2.3两组不良事件及出血事件的比较 随访至90 d时，两组患者均无死亡，对照组患者有6例(15.0%)发生血流动力学紊乱，5例(12.5%)肺栓塞复发；观察组患者无血流动力学紊乱，1例(2.5%)肺栓塞复发。对照组患者血流动力学紊乱发生率显著高于观察组(P<0.05)。两组患者均无重度出血，观察组患者轻度出血4例(10.0%，均为消化道出血)，不明显出血8例(20.0%；鼻出血2例，牙龈出血3例，皮下瘀斑1例，穿刺点出血2例)；对照组患者轻度出血2例(5.0%；均为消化道出血)，不明显出血2例(5.0%；牙龈出血2例)；观察组患者不明显出血发生率显著高于对照组(P<0.05)。出血患者经保守治疗及调整药物剂量后继续治疗，随访中未再出现上述症状。

3 讨 论

急性肺栓塞是一种严重威胁人类生命的疾病，有着显著的发病率和死亡率〔8〕。ESC指南〔9〕指出，一旦确诊并且患者没有任何禁忌证，就应皮下注射低分子肝素抗凝治疗。肝素是一种抗凝血剂，其功能是通过抗凝血酶依赖性机制使凝血酶和活化因子X失活。除抗凝治疗外，还可以使用纤维蛋白溶解剂，但这并不是所有肺栓塞患者的标准治疗方法。纤维蛋白溶解剂是将患者的天然循环纤溶酶原转化为纤溶酶的酶，它由组织纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶组成。组织纤溶酶原激活剂包括阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶等药物。虽然肝素导致血栓大小被动减少，但血栓溶解剂促进纤维蛋白分子的水解〔10〕。有证据表明，在某些情况下，抗凝治疗与溶栓治疗相结合可以改善患者的预后〔11〕。本研究中，观察组患者应用瑞替普酶治疗24 h后临床症状迅速改善，PASP、RV/LV、BNP及cTnI水平明显下降，平均住院时间缩短，与对照组相比有明显差异。说明溶栓治疗起效快，近期疗效显著。本研究结果表明溶栓治疗可以在短时间内溶解血栓，快速缓解症状。包括：减轻胸痛和呼吸困难，维持血流动力学稳定，避免了机械通气和升压药物的使用，并降低肺动脉压，改善右心功能，增加运动耐力，提高生存质量〔12〕。持续性右心功能障碍与不良预后密切有关，与单独抗凝治疗相比，接受溶栓治疗的急性中危肺栓塞患者在6个月的随访评估中右心功能障碍得到显著改善〔2〕。因此，从长远来看，通过溶栓治疗可以降低临床恶化的风险。

瑞替普酶是第三代溶栓药物，血浆半衰期较阿替普酶明显延长，给药方便，具有溶栓作用强，起效快，再通率高及不良反应少等特点〔13〕。目前广泛应用于急性心肌梗死的治疗。静脉注射瑞替普酶治疗急性肺栓塞，国内报道较少，尚无统一方法。研究数据显示，与全剂量溶栓相比，应用低剂量溶栓药物其出血并发症要少得多，但效果相同〔14〕。本研究中观察组病人使用18 mg瑞替普酶静脉溶栓治疗，随访至90 d时，两组患者均无重度出血，轻度出血无统计学差异，但观察组不明显出血事件增加，经保守治疗后好转。说明安全性良好。Chen等〔15〕研究发现急性中危肺栓塞患者溶栓治疗与抗凝治疗相比，重度出血无统计学意义，但非重度出血显著增加。ESC指南〔9〕指出，溶栓治疗可以考虑用于具有不良预后证据且可接受低出血并发症风险的急性中危肺栓塞患者。因此，急性中危肺栓塞患者溶栓治疗前应通过超声心动图和心肌标志物(BNP、cTnI)评估右心功能和心肌损伤，进一步危险分层和评估出血风险具有重要的临床意义〔6〕。出血是溶栓治疗的主要并发症，无论是致命的还是轻微的。然而，避免这种结果的关键是使用较低剂量的溶栓剂，因其不会增加重度出血的风险，即使轻微出血增加，也是安全可控的〔5〕。

Sinha等〔16〕研究发现溶栓治疗可以迅速溶解血栓，改善血流动力学参数，恢复肺组织灌注，逆转右心功能障碍，增加肺毛细血管血容量及降低复发率，但死亡率没有显著差异。在本研究中，溶栓的疗效主要是通过降低肺动脉压力和改善右心功能来预防血流动力学紊乱，通过患者症状的快速缓解也间接证明了这一点。如果急性中危肺栓塞患者在发生血流动力学紊乱时没有得到严密的监测和及时的治疗，则预后会更差。因此，及时开始标准化的低剂量溶栓治疗，而不是等待出现血流动力学紊乱时再补救性溶栓治疗，则不良事件的风险将大大降低。

综上所述，瑞替普酶联合低分子肝素钠治疗急性中危肺栓塞安全，有效，能够减少复发，缩短住院时间。但是本研究随访时间较短，且样本量较少，应关注患者远期预后，并应进一步研究确定瑞替普酶治疗急性中危肺栓塞的最佳安全剂量。