单嫣娜，沈起钧，徐 雯，王 炜，项晶晶

(浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院 1.放射科；2.超声影像科；3.病理科，浙江 杭州 310006)

约57%无法触及的浸润性乳腺癌MRI表现为非肿块型强化(non-mass enhancement, NME)[1-2]，而乳腺导管内恶性病变、纤维囊性腺病、炎症等良性病变和正常乳腺实质不对称背景强化均可表现为NME[3]。目前美国放射学院(Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)分类标准对NME良恶性的判断有效性欠佳[4-5]。影像组学方法采用数据特征化算法将医学灰度图像转化为可挖掘的特征空间数据，量化病灶形态学特征及内部的异质性[6-7]。本研究旨在通过对乳腺NME进行影像组学分析，寻找评估NME风险的定量参数，构建预测模型，以期提高NME风险评估的准确性及客观性、指导临床诊疗决策。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院2017年1月—2018年12月乳腺增强MRI图像，根据2013年美国放射学院第5版BI-RADS分类对乳腺MRI的NME定义[8]共收集NME患者106例。排除MRI检查后失访患者，有同侧乳房穿刺、手术史患者，同侧乳房隆胸术后患者，最终纳入乳腺NME患者62例。超声引导下粗针穿刺或外科手术切除病理结果为恶性或不典型增生患者归入高风险组，病理结果为良性或对照2年前乳腺增强MRI结果基本稳定/退缩的患者归入低风险组。超声引导下粗针穿刺或外科手术均在完成乳腺MRI检查两周内进行。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 MRI检查 设备及研究序列扫描技术采用Siemens Verio 3.0T超导型全身磁共振扫描系统，8通道专用乳腺表面线圈。患者俯卧位，双侧乳腺自然悬垂于线圈内。对比剂采用钆喷酸葡胺注射液(Gd-DTPA)，剂量0.1 mmol/kg，以2.0 mL/s速度注入肘前静脉，再以相同流速注射生理盐水15 mL。增强序列采用横断位T1WI三维小角度激发梯度回波序列(T1WI_FLAIR_3D)进行动态增强扫描(TR/TE：4.51 ms/1.61 ms，翻转角度：10°，层厚：1.0 mm，层间距：0 mm，FOV：340×340，矩阵：420×420，增强前扫描1次，开始注入对比剂25 s后连续扫描6次，每次扫描时间为58 s)。

1.3 图像评估 在注入对比剂后的第2次扫描序列，从乳腺背景强化中对乳腺NME进行识别，并勾勒感兴趣区(region of interest，ROI)。使用ITK-SNAP (Version 3.6)软件，基于像素点沿NME主体内缘手工逐层勾勒ROI，并融合保存成一个3D图像，见图1。勾勒者对临床及病理结果采取盲法。随机抽取30个病例，分别由一名有3年工作经验的住院医师和一名有15年工作经验的副主任医师勾勒ROI，并进行组间一致性分析。

A：从横断面基于像素沿NME病灶内缘勾勒感兴趣区；B：从矢状面基于像素沿NME病灶内缘勾勒感兴趣区；C：从冠状面基于像素沿NME病灶内缘勾勒感兴趣区；D：各层感兴趣区融合后的NME三维立体图像。图1 乳腺MRI非肿块型强化感兴趣区勾勒及三维融合图像

1.4 影像组学特征提取和分析 每个病例的MRI增强图像及对应的ROI 3D图像批量导入Artificial Intelligent Kit(AK)软件(GE healthcare，美国)，定量计算6类影像组学特征，包括直方图参数(histogram parameters)、形态学参数(form factor parameters)、纹理特征参数(texture parameters)、灰度共生矩阵参数(gray level co-occurrence matrix parameters, GLCM)、游程矩阵参数(run-length matrix parameters, RLM)、灰度区域大小矩阵参数(grey level zone size matrix parameters, GLSZM)。①数据预处理：AK软件提取的影像组学特征数据中的异常值使用中位数替代。通过分层抽样的方法将两组病例分为训练集及验证集，并对数据进行标准化处理。②特征降维选择：在训练集中通过单因素方差分析和Wilcoxon秩和检验(ANOVA+MW)、相关性检验(Spearman相关系数0.9)、Lasso算法对特征进行降维选择。③对降维选择所得的具有统计学意义的特征参数进行受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)分析，评估各参数在训练集判断非肿块强化病灶性质的诊断效能。④使用训练集数据建立二分类多因素Logistic 回归分析预测模型，通过混淆矩阵的方法对验证集进行验证，采用ROC分析评价模型的诊断效能，并计算特异度和敏感度。

2 结果

2.2 一致性分析 像素灰度范围(Range)、和均值(sumAverage)、集群突出(ClusterProminence_angle45_offset4)、灰度共生矩阵能量(GLCMEnergy_AllDirection_offset7)、灰度共生矩阵熵(GLCMEntropy_angle135_offset)、长行程高灰度优势(LongRunHighGreyLevelEmphasis_angle45_offset7)、最大直径(Maximum3DDiameter)、紧致性(Compactness)参数ICC均>0.75，见表1。

表1 MRI影像组学特征一致性分析

2.3 训练集影像组学特征比较 62例患者通过分层抽样法分为训练集46例和验证集16例，其中训练集低风险组20例，高风险组26例。应用AK软件计算得到训练集396个影像组学参数，降维选择后得到具有统计学意义的参数8个，分别是：(1)直方图参数：特征1-Range；(2)灰度共生矩阵参数：特征2-sumAverage、特征3-ClusterProminence_angle45_offset4、特征4-GLCMEnergy_AllDirection_offset7及特征5-GLCMEntropy_angle135_offset；(3)游程矩阵参数：特征6-LongRunHighGreyLevelEmphasis_angle45_offset7；(4)形态学参数：特征7-Maximum3DDiameter、特征8-Compactness；见表2。

表2 训练集NME影像组学特征比较

注：特征1：Range；特征2：sumAverage；特征3：ClusterProminence_angle45_offset4；特征4：GLCMEnergy_AllDirection_offset7；特征5：GLCMEntropy_angle135_offset；特征6：LongRunHighGreyLevelEmphasis_angle45_offset7；特征7：Maximum3DDiameter；特征8：Compactness；下同。

2.4 ROC曲线分析 ROC曲线分析评估8个影像组学特征参数预测高风险NME的效能，特征8-Compactness的ROC下面积最大(0.876)，特征6-LongRunHighGreyLevelEmphasis_angle45_offset7的敏感性最高(88.5%)，特征5-GLCMEntropy_angle135_offset的特异性最高(95.0%)，见表3。

表3 影像组学特征预测高风险NME的效能

2.5 高风险NME预测模型构建 基于降维选择所得8个影像组学特征，经二分类Logistic 回归分析构建高风险NME预测模型，回归方程为Logit(P)= 0.984+0.248特征1+3.288特征2+1.237特征3-0.809特征4+0.156特征5-3.136特征6+3.994特征7-0.224特征8，对上述方程进行似然比检验，χ2=37.298，P<0.001。该模型预测高风险NME的ROC下面积、敏感度、特异度、准确度分别为0.942、88.7%、85.0%、83.3%。通过混淆矩阵对验证集进行验证，得到ROC下面积、敏感度、特异度、准确度分别为0.794、77.8%、85.7%、81.3%。

3 讨论

本研究中的低风险组NME以乳腺腺病为主，病理特点是乳腺腺体呈病理性增加，但保持上皮和肌上皮成分正常排列结构，其中硬化性腺病伴有间质增生，使腺体挤压变形；导管内乳头状瘤及纤维腺瘤等良性肿瘤细胞成分排列结构相对单一，出血坏死少见。高风险组NME以导管原位癌及浸润性导管癌为主，肿瘤细胞排列方式多样，坏死、钙化常见，并伴有异常肿瘤血管增生[9-10]。病理学差异使低风险组与高风险组NME在MRI增强扫描的强化方式、强化程度存在差异。NME是乳腺增强MRI内除灶点状及肿块型强化以外的异常强化，不具有空间占位效应。既往文献基于NME的分布及强化方式，对乳腺NME良恶性进行定性或半定量分析，但结果存在一定差异[11-14]。Shao等[15]meta分析显示，增强MRI诊断恶性NME的合并加权估计敏感度为50% (95%CI: 46%53%) 、特异度为 80% (95%CI: 77%83%)，部分良性与恶性NME病灶在分布、强化方式上存在重叠[16]。

本研究共提取8个影像组学特征用以评估NME的恶性风险。直方图特征考察病灶部位灰度强度信息的整体分布情况。Range表示病灶内像素灰度值的差距，Range值与病灶的异质性呈正比。灰度共生矩阵参数及游程矩阵参数具有方向性，反映图像中不同灰度像素分布的相似性、对称性以及各像素之间的空间位置关系。sumAverage是图像区域内像素点平均灰度值的度量，反映图像整体色调的明暗。ClusterProminence值越大表示图像灰度峰值越高、像素之间灰度差别越大，对称性越差。GLCMEnergy描述图像灰度强度变化的剧烈程度，GLCMEnergy值越大，变化越小。GLCMEntropy衡量图像中像素灰度强度分布的复杂程度，GLCMEntropy值越大，图像越复杂。游程矩阵参数LongRunHighGreyLevelEmphasis值越大，图像灰度整体越偏高、纹理越光滑。病灶异质性与ClusterProminence、GLCMEntropy的值呈正比，与sumAverage、GLCMEnergy、LongRunHighGreyLevelEmphasis的值呈反比。本研究结果显示，以上特征参数值在低风险组与高风险组NME中的差异符合上述规律。形态学参数Maximum3DDiameter及Compactness提示低风险组NME病灶分布的形态更趋向于局灶、区域性，而高风险组NME病灶分布的范围相对更广，比如段样、弥漫性分布，与Aydin[11]研究结果一致。基于上述参数构建评估NME高风险的预测模型，训练集准确度为83.3%，经验证集验证该模型准确度为81.3%，提示该模型对NME的恶性风险具有一定的预测价值。

本研究采用2名有工作经验差距的影像诊断医师独立诊断，结果显示，手工提取ROI的影像组学特征各参数ICC均>0.75，提示影像组学能够量化图像信息，识别肉眼无法识别的灰度空间差异，客观评估NME的异质性，减少观察者的主观性影响。目前临床对乳腺NME恶性风险的评估以及对病灶穿刺、定位的选择主要依赖医生的个人主观经验。部分NME由于普通超声无法识别，需要进行MRI引导下或MRI虚拟导航超声引导下进行穿刺定位。上述两种方法价格昂贵、操作过程复杂，只有少数医院拥有相应设备和技术。本研究建立的高风险NME预测模型通过影像组学无创地对乳腺NME进行三维立体分析及风险预测，为临床处理乳腺NME提供决策依据。对于风险较低的患者可以减少或避免不必要的穿刺，可进行定期随访，一定程度上缓解患者的焦虑情绪；对风险较高的患者则应积极明确病理性质。

综上所述，影像组学分析能定量客观评估乳腺增强MRI图像中NME内部的异质性，对NME恶性风险做出预测，为临床处理乳腺NME提供决策依据。后续还需进行多型号MRI扫描、大样本量、多中心研究的进一步验证。