罗德云，陈菊屏

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）急性加重是一种呼吸道症状急剧恶化的不良事件，常由气道细菌（50%）、病毒（30%～60%）感染或其他因素（15%～20%）诱发［1］。

COPD急性加重会增加患者的住院率、死亡率，降低患者的生存质量［2］。因此，早期评估患者的死亡风险十分重要。COPD急性加重常由气道细菌感染诱发，而降钙素原（procalcitonin，PCT）与细菌感染的相关性最强，在细菌感染时其水平会明显升高［3］。另有研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）与COPD急性加重期患者的预后有关［4］。目前，用NLR联合PCT预测COPD急性加重期细菌感染住院患者死亡的报道鲜见，本研究旨在探讨两者联合评估COPD急性加重期细菌感染住院患者死亡的临床价值。

1 对象与方法

1.1研究对象 2015年1月—2018年8月西南医科大学附属医院共收治239例COPD急性加重期且痰培养至少2次发现有细菌感染的患者，排除缺乏PCT检查的29例，最终共纳入210例。急性加重期的COPD患者均符合2018年全球倡议（GOLD）指南制定的诊断标准［5］。依据出院时的生存状态分为病死组22例，男15例，女7例，平均年龄（75.23±8.13）岁，有吸烟史者12例（未戒烟者10例，戒烟者2例）。存活组188例，男138例，女50例，平均年龄（71.85±10.08）岁，有吸烟史者113例（未戒烟者100例，戒烟者13例）。2组年龄（t=1.515）、性别（χ2=0.272）、吸烟史（χ2=0.253）差异无统计学意义，具有可比性。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：所有纳入的急性加重期COPD患者痰培养至少2次发现细菌感染。排除标准：（1）存在呼吸系统以外系统的感染。（2）存在结缔组织疾病。（3）合并恶性肿瘤。（4）合并严重的肝肾等脏器疾病。（5）存在甲状旁腺疾病。（6）本研究涉及的临床数据［PCT、血气分析、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）］不完整者。

1.3研究方法 （1）收集所有COPD急性加重期细菌感染患者的临床资料，比较2组的年龄、性别、住院时间、病程、吸烟史等一般资料。吸烟定义为连续或累计吸烟时间至少6个月。（2）入院后24 h内的炎症指标：PCT、CRP、白细胞计数（white blood cell，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil count，NEU）、NLR、纤维蛋白原。血气分析指标：酸碱度、动脉血二氧化碳分压［arterial carbon dioxide partial pressure，p（CO2）］、动脉血氧分压［arterial oxygen partial pressure，p（O2）］。血红蛋白、肌酐、白蛋白等生化指标。（3）采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析NLR、PCT及组合后形成的新指标预测患者死亡的曲线下面积（area under the curve，AUC）、最佳界值（cut-off）、约登指数、特异度、敏感度。分析COPD急性加重期细菌感染住院患者死亡的危险因素。

1.4统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析。计量数据符合正态分布的用±s表示，2组间比较用t检验；不符合正态分布的用M（P25,P75）描述，组间比较采用Kolmogorov-smirnovZ检验。计数资料用例（%）描述，组间比较用χ2检验。二分类logistic回归进行影响因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组一般资料比较 病死组的住院时间明显短于存活组（P＜0.05），而病程差异无统计学意义，见表1。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2组一般资料比较 ［M（P25，P75）］

2.22组生化指标比较 病死组的WBC、NEU、NLR、PCT、CRP、p（CO2）高于存活组，pH值、白蛋白低于存活组（均P＜0.05），余指标差异无统计学意义，见表2。

Tab.2 Comparison of biochemical indicators between the two groups表2 2组生化指标比较

2.3COPD急性加重期细菌感染患者死亡的多因素Logistic回归分析 以是否死亡（存活=0，死亡=1）为因变量，WBC、NEU、CRP、NLR、PCT、p（CO2）、pH值、白蛋白为自变量。二分类Logistic回归分析显示，较高的NLR和PCT是患者死亡的危险因素，见表3。

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of death in patients with bacterial infection of acute exacerbation of COPD表3 COPD急性加重期细菌感染患者死亡的多因素Logistic回归分析

2.4NLR和PCT及联合检测对患者预后的预测价值 以NLR和PCT为自变量作Logistic回归分析，得到一个预测概率值即联合检测指标，以预测概率值为一个新的自变量。以NLR和PCT及联合检测指标作ROC曲线分析，结果显示联合预测指标的AUC高于单一指标。见表4、图1。

Tab.4 Predictive values of NLR,PCT and NLR combined with PCT for prognosis表4 NLR和PCT及联合检测对患者预后预测价值

Fig.1 ROC curves of NLR,PCT and NLR combined with PCT图1 NLR和PCT及联合检测的ROC曲线

3 讨论

COPD是全球常见的呼吸系统疾病，其发病率和死亡率逐年上升；造成沉重的个人及社会经济负担［5］。COPD急性加重常导致较高的住院率及死亡率，而约50%的COPD急性加重常由气道细菌感染诱发［6］。本研究结果显示，病死组的炎症指标（WBC、NEU、CRP、NLR、PCT）明显高于存活组。PCT是一种由甲状腺滤泡旁细胞分泌的，在正常生理状态下血清中含量极低的降钙素前体物质。在细菌感染时，尤其是全身性细菌感染时血清中的PCT会明显升高［3，7］。本研究ROC曲线显示PCT预测患者死亡的AUC大于0.7，为0.755，最佳界值为0.115µg/L，敏感度0.909，特异度0.564，可见PCT具有良好的预测价值。同时，Logistic回归分析显示，患者的死亡风险与PCT值呈正相关，随着PCT值的升高而增加。研究显示，PCT值为2～10µg/L时，常提示患者存在脓毒症的可能；PCT＞10µg/L时，应高度怀疑存在严重的细菌感染或脓毒性休克［3］。可见PCT值越高，细菌感染越重，严重的感染会并发脓毒症、脓毒性休克、多器官功能衰竭，从而增加患者的死亡风险。

慢性炎症为COPD的重要发病机制，不仅存在于气道，全身也存在持续的炎症反应［8］。COPD急性加重会增强全身炎症反应，促进大量的炎症细胞、炎症介质释放，从而导致外周炎症标志物升高。NLR是一种临床上易获取、廉价的炎症指标，可用于描述系统性炎症水平［9］。研究认为，NLR比传统的炎症指标（WBC、CRP、血沉）能更敏感地反映机体感染细菌时的炎症水平［10］。另有研究发现，NLR能反映COPD患者的病情恶化程度［11］。Aksoy等［12］研究认为，NLR为13.0～14.0的患者需考虑入住重症监护病房。Teng等［13］研究认为，NLR能预测COPD急性加重期患者的病死率。本研究结果显示，病死组的NLR明显高于存活组；ROC曲线显示NLR的AUC为0.790，最佳界值为 10.435，敏感度 0.727，特异度0.739；Logistic回归分析显示，较高的NLR是患者死亡的危险因素。Yao等［14］对303例COPD急性加重期患者的研究发现，NLR≥6.24是患者死亡的高危因素。本研究中预测患者死亡的NLR界值较高，可能与本研究纳入的对象均合并细菌感染有关。

目前，已有研究发现PCT联合NLR能降低COPD急性加重期细菌感染的漏诊率［15］。而将两者联合用于预测COPD急性加重期细菌感染住院患者死亡的报道少见。单一诊断指标之间可能会存在相互混杂的影响，通过对多个指标进行Logistic回归分析后得到的预测概率值进行ROC曲线分析这种方法，不仅能同时校正各指标，也能排除各指标间的混杂影响及提高ROC曲线的工作性能［16-17］。目前，多指标联合诊断的统计学方法广泛运用于肿瘤［18］、循环系统［19］等领域。本研究通过对NLR和PCT进行Logistic回归分析，将回归方程新形成的预测概率值作为一个独立的预测指标进行ROC曲线分析，ROC曲线显示NLR联合PCT的AUC高于单一指标，AUC为0.864，可见两者联合预测患者死亡的价值高于单一指标。

另外，评估COPD急性加重期细菌感染患者的死亡风险还应综合考虑其他影响因素。呼吸道细菌感染是导致COPD急性加重的常见原因，而支原体等非典型病原体感染也会诱发COPD急性加重。本研究纳入的多数患者入院前已使用抗菌药物，可能会影响PCT和NLR。因此，还应重视非典型病原体感染诱发的急性加重情况。