田莉婷，刘雪萍，李丹妮，加 莉△

1.陕西省中医医院(西安710003)；2.西安市中医医院(西安710021) 3.西安交通大学医学部(西安 710061)

肝硬化是一种由不同病因引起的慢性、进行性、弥漫性肝病导致的消化系统的常见疾病，腹水是肝硬化失代偿期的重要标志之一，失代偿期的肝硬化患者常出现并发症有腹水、消化道出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征、电解质紊乱等。有文献报道代偿期肝硬化患者生存期一般在10年以上，失代偿期肝硬化患者5年生存率低于40%，具有发生率高，病死率高，生存率低等特点。通过生存分析，我们观察长期采用温阳利水法方用加味苓桂术甘汤对肝硬化失代偿期(脾肾阳虚型)患者生存率的影响。

资料与方法

1 一般资料 选取 2010 年 1 月至2013 年 1 月本院肝病科就诊的196例肝硬化失代偿期(脾肾阳虚型)患者，随机分为治疗组和对照组。肝硬化程度按Child-Pugh 分级评定[1]。治疗组92 例，年龄 31～69 岁，平均(41.05±7.46)岁，病程3～14年，平均(7.63±2.56)年，男性 74 例，女性 18例，其中肝炎后肝硬化42例，酒精性肝硬化19例，原发性胆汁性肝硬化 22例，原因不明肝硬化11例，肝功能Child-Pugh 评分A级 23例，B级47例，C级22例；对照组 104例，年龄 30～67 岁，平均(40.95±8.59)岁，病程2～13年，平均(7.21±3.01)年，男性 83 例，女性 21例，其中肝炎后肝硬化50例，酒精性肝硬化 21例，原发性胆汁性肝硬化20例，原因不明肝硬化 13例， 肝功能Child-Pugh 评分A级25例，B级59例，C级 20 例。两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：参照《肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》[2]诊断标准，所有入组患者明确诊断为肝硬化腹水。中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》中臌胀病之脾肾阳虚证候诊断标准[3]。

西医诊断标准：参照《肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》[4]拟定。①腹胀或严重者腹部膨大如翁，脉络怒张和或脐心突出，叩诊移动性浊音阳性表现；② 生化指标中血浆白蛋白降低，球蛋白增高，白/球蛋白比值降低或倒置，凝血酶原时间延长；③ 腹部CT或彩超检查可见腹腔内有大量的积液，门静脉增宽，肝脏缩小、脾大；④ 食道钡餐造影及胃镜检查可见食管、胃底静脉曲张；⑤腹水为漏出液。

中医证型诊断标准：按照《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》[5]中关于脾肾阳虚型肝硬化腹水的标准。①腹大胀满不舒，早宽暮急，面色苍黄；②行寒神倦肢冷，下肢浮肿，小便不利；③舌胖大苔白厚，脉沉弦无力。

排除标准：排除原发性和/或继发性心脑血管、肺、肾、内分泌、神经和血液系统等其他系统疾病患者；排除妊娠及哺乳期妇女；排除严重精神病不能配合患者及恶性肿瘤患者。

2 治疗方法

2.1 对照组：乙肝肝硬化失代偿期(脾肾阳虚型)患者给予长期应用核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦)抗病毒治疗，酒精性肝硬化患者绝对戒酒，原发性胆汁性肝硬化患者给予口服熊去氧胆酸胶囊对症治疗。根据患者肝功能及并发症等情况予多烯磷脂酰胆碱注射液(批号：13243980，规格：5 ml/支)20 ml静脉输注以保肝，清开灵注射液(批号：12473569，规格：10 ml/支)30 ml，静脉输注，每日1次以清热解毒，螺内酯片(批号：T16L049，规格：20 mg×100片)60～100 mg，口服，每日1～3次，呋塞米片(批号：160476，规格：20 mg×100片)40～60 mg，口服，每日1～3次以利尿。

2.2 治疗组:在对照组治疗基础上予温阳利水法以加味苓桂术甘汤口服，方药如下：生黄芪、茯苓各60 g，生白术30 g，桂枝、莱菔子15 g，炒麦芽10 g，炙甘草5 g。均采用我院中药免煎制剂，每日 1 剂，温开水冲服，早晚餐后服用，1个疗程为4周，每年3个疗程。腹泻或大便稀者，应用炒白术加炒山药30 g；食后腹胀者，白术减为10 g，加大腹皮15 g；黄疸加赤芍60 g，桃仁10 g，红花5 g。4周为1个疗程，每年3个疗程，随访 5 年。

3 观察指标 通过电话、门诊、微信等方式对入选的肝硬化失代偿期(脾肾阳虚型)患者进行5年随访，对已死亡者，记录死亡原因、死亡时间，对仍生存者，记录患者生存状态及随访期间的并发症，记录每3个月复查的指标：TBIL、AST、ALB、BUN、Cr、K+、Na+、PTA、甲胎蛋白、肝脏超声或CT检查。并行Child-Pugh 评分。

结 果

1 两组随访结束时各项指标比较 治疗前对照组和治疗组间各指标差异无统计学意义(P>0.05)，即治疗前两组间数据具有可比性。治疗后治疗组 TBIL、AST、BUN、Cr 较对照组明显降低，ALB、PTA 较对照组明显增高，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组 Child-Pugh 评分较对照组明显降低，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。 见表1。

2 两组脾肾阳虚型肝硬化腹水患者随访结束时实验室(肾功、电解质)指标比较 治疗前对照组和治疗组间各指标差异无统计学意义(P>0.05)，即治疗前两组间数据具有可比性。治疗后治疗组BUN、Cr、K+、Na+较对照组明显降低，ALB、PTA 较对照组明显增高，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组脾肾阳虚型肝硬化腹水患者随访结束时实验室(肝功)指标比较

表2 两组脾肾阳虚型肝硬化腹水患者随访结束时实验室(肾功、电解质)指标比较

3 两组并发症情况比较 治疗组随访期间出现胸腹水、上消化道出血(UGIB)、自发性细菌性腹膜炎(SBP)、肝性脑病(HE)、肝肾综合征(HRS)、慢性肝功能衰竭(CHF)、电解质紊乱的发生率较对照组明显降低，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。肝癌(HCC)的发生率两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

4 两组5年总体生存率比较 两组肝硬化失代偿期(脾肾阳虚型)患者随访 5 年结束时，治疗组存活72 例，对照组存活66例，两组分布比例见表4。治疗组 5 年生存率为72例(78.26%)，对照组 5 年生存率为66例(63.46%)，治疗组明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(χ2=7.332，P=0.007)。

5 两组死亡原因比较 随访5年结束时，治疗组死亡 22例，对照组死亡 38 例。两组患者死亡原因为 上消化道出血(UGIB)、自发性细菌性腹膜炎(SBP)、肝肾综合征(HRS)、慢性肝功能衰竭(CHF)和 (肝细胞癌)HCC，两组比较除HCC外差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组脾肾阳虚型肝硬化腹水患者随访期间并发症比较[例(%)]

表4 两组脾肾阳虚型肝硬化腹水患者随访期间死亡原因比较[例(%)]

讨 论

肝硬化年发病率17/10万，主要累及20～50岁男性。城市男性50～60岁肝硬化患者的死亡率高达112/10万，肝硬化一般预后较差，有文献报道代偿期肝硬化患者生存期一般在10年以上，但失代偿期肝硬化患者生存期则较短，5年生存率低于40%。肝硬化腹水辨病属于中医内科“臌胀”病范畴。多因湿热毒邪久羁，情志所伤，劳欲过度，感染血吸虫以及黄疸、积聚失治，致肝脾肾俱损或功能失调，血瘀癥积，湿热内蕴，气血水搏结，三焦失司，水泛络伤。臌胀之发病机理为本虚标实，虚实夹杂。肝病日久，肝木乘克脾土，水湿阴邪，易戕伐脾阳(气)，腹中乃三阴聚集之地，其中脾为三阴之长，惟脾气虚衰，水邪始得切踞腹中，脾阳气虚日久，累及于肾，肾阳气虚则温化无权水湿潴留即脾肾阳虚，肾阳虚衰是疾病的根本。病原发在肝，病根在脾、肾二脏功能衰微，气滞、血瘀、水蓄互结腹中。治疗注重温补脾肾，化气行水，可使病人脾肾阳气来复，气行水泄。本方出自张仲景《伤寒论》，方中黄芪、茯苓为君药，取其益气健脾，渗湿化饮，现代研究显示，黄芪可显著增强其特异性、非特异性免疫，对内环境起到调节作用，由于黄芪可防止肝糖原减少，其含有微量元素硒，可提高谷胱甘肽过氧化物酶活性，激活解毒酶系，达到保护肝细胞的作用，可退黄降酶，改善患者症状，具有降低肝纤维化的作用[6-7]。黄芪有明显的利尿效果，可改善肾组织病理改变，明显降低血钾、尿素和肌酐[8]，黄芪白术配伍共奏补气健脾、利水消肿的药理作用[9-10]。水为阴邪，得寒则聚，得温则散，因温药能发越阳气，开宣腠理，通行水道，故臣以辛甘而温的桂枝温阳化气，现代研究桂枝有扩张肾血管而有利尿作用[11]。桂枝能温中州之阳气，其与茯苓合用，既可温肺以助化饮，又可暖脾化气以资利水，茯苓、桂枝相伍，一利一温，通阳化饮，对水饮留滞而偏寒者，实有温化渗利之殊能。湿源于脾，脾阳不足，则湿从中生，故又佐以白术以健脾利水，药理研究发现白术通过提高白蛋白、调节白/球蛋白比例加快电解质的排泄，利尿效果显著[12]。白术得桂枝则温运之力更宏，助脾运化，使脾气健运，水湿自除。方中还佐以炙甘草，甘温和中，得白术则崇土之力倍增，合桂枝则辛甘化阳之功尤妙。苓、术配伍，则健脾去湿之功更佳。甘草与茯苓同用，茯苓可消除甘草引起的中满腹胀。另加莱菔子以行气消胀，本方益气温阳健脾以治其本，祛湿化饮以治其标，标本兼顾，以益气温阳与健脾利水药合用，温而不燥，利而不峻。

本研究收集了2010至2013 年中随访的196例肝硬化失代偿期(脾肾阳虚型)患者，疗程结束后，两组肝功TBIL和ALT均较治疗前有显著下降，治疗组的ALB较治疗前显著升高，且上升程度明显优于对照组(P<0.05)，两组肾功BUN和CRE均较治疗前有显著下降，治疗组下降程度显著优于对照组(P<0.05)。服用加味苓桂术甘汤的患者5年生存率为78.26%，未服用加味苓桂术甘汤的患者5年生存率为63.46%，两组具有显著性差异。

综上所述，长期温阳利水法方用加味苓桂术甘汤对肝硬化失代偿期(脾肾阳虚型)患者，能够明显改善患者肝功能分级、肾功能、凝血酶原活动度，治疗组可减少胸腹水反复发作及降低并发症肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征、上消化道出血、电解质紊乱等的发生，能够明显提高患者生存率和生存质量，远期预后情况良好。