陈 楠，王光辉，贺 赛，刘 华，丁艳妮，党诚学，袁 权

1.陕西省肿瘤医院乳腺科(西安 710061)；2.西安交通大学第一附属医院普通外科(西安 710061)

随着社会发展、人们生活习惯改变以及环境变化等因素影响，乳腺癌发病率逐年升高且日益呈现低龄化趋势，严重影响了人们身心健康，甚至对生命安全构成极大威胁[1-2]。目前关于乳腺癌治疗方法包括手术、化放疗及靶向治疗等多样方式及个体化综合措施，均能使患者生活质量及生存时间获益匪浅。其中手术治疗能有效彻底切除早期肿瘤组织，而化疗作为全身治疗措施可以有效控制肿瘤生长、扩散与转移，甚至对于部分肿瘤能达到临床治愈的目的[3]。手术与化疗相结合的联合性治疗方式已成为目前乳腺癌治疗的主导性方案及趋势。但在收获手术与化疗疗效的同时，其所带来的诸多不良事件也日益引起临床重视，如厌食、乏力、骨髓抑制、贫血、睡眠障碍等，严重影响了治疗依从性和患者生活质量，不符合当前医疗模式新理念[4-5]。故减轻或消除术后化疗所致的不适感，提高患者舒适度及依从性尤为重要，关于该方面的研究日益深入，但均未形成有效理论体系推广使用[6]。本研究根据乳腺癌术后化疗特点，结合中医理论，观察养正合剂改善乳腺癌术后化疗机体不适感及对患者细胞因子、红细胞免疫状态的影响结局，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选取我院2016年3月至2018年3月乳腺癌术后化疗者120例。年龄45～78岁，平均年龄(65.50±3.48)岁，病理分期：II期51例、III期58例、IV期11例，化疗周期1～4个，疲劳乏力程度：无26例、轻度79例、中度15例。采用随机数字表法产生随机分配序列，按照就诊时间顺序编号且将患者就诊信息装入相应编号信封内，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各60例，治疗组的平均年龄为(68.50±9.00)岁，病理分期：II期25例、III期29例、IV期6例，化疗周期≤2个47例，>2个13例，疲劳乏力程度：无12例、轻度40例、中度8例；对照组的平均年龄为(67.00±8.50)岁，病理分期：II期26例、III期29例、IV期5例，化疗周期≤2个45例，>2个15例，疲劳乏力程度：无14例、轻度39例、中度7例；两组患者年龄、化疗周期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性强。

纳入标准：①经组织病理活检或细胞学检查确诊为乳腺癌。②具备一定听说读写能力。③入组前接受1个及以上化疗周期且住院时间>72 h。④卡式功能状态评分(KPS)≥60分。⑤预期生存时间>3个月。⑥手术记录及化疗资料完整。⑦家属或患者同意，签署知情同意书。

排除标准：①精神疾病、认知异常。②近30 d有糖皮质激素、免疫调节剂使用史及分子靶向治疗史。③自身免疫性疾病、内分泌疾病及血液疾病。④中途转院、终止治疗或失联。

2 治疗方法 两组患者采用同样的手术方法及化疗手段，且化疗方法采用AC-T序贯化疗，化疗期间均予以充分水化、碱化与止吐及常规消毒、漱口、心肺肝肾保护等对症处理及一般支持治疗。化疗期间严密观察患者血常规、心肺肝肾和凝血功能等相关指标。

2.1 对照组:在上述基础上联合康艾注射液(国药准字Z20026868，规格20 ml/支)40～60 ml+5%葡萄糖或0.9%生理盐水250～500 ml，静脉滴注，30 d为1个疗程。

2.2 观察组：联合养正合剂(国药准字Z10970042，规格10 ml/支)，20 ml/次，3次/d，口服，连续30 d。

3 观察指标 观察和记录两组患者术后化疗前后机体症状(如疲乏、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲下降、腹泻、便秘)、白细胞计数(WBC)、细胞因子、红细胞免疫状态。

WBC、细胞因子水平检测：于清晨空腹抽取两组患者肘部静脉血3～5 ml，置于抗凝剂分离胶真空采集管(武汉致远医疗科技有限公司)。常温下混合均匀，采用冷冻离心机(安徽中科佳科学仪器有限公司，型号KDC-2046)以3000 r/min速度离心5 min，留取血清待检测或置于-20℃冰箱保存。WBC测定：采用全自动血细胞分析仪(SIEMENS，型号ADVIA2120i)；细胞因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)]测定：采用双抗夹心-酶联免疫吸附法(ELISA法)，试剂盒由武汉华美生物工程有限公司(CUSABIO)提供。

红细胞免疫状态[免疫黏附促进因子(FEER)、免疫黏附抑制因子(FEIR)、红细胞免疫复合物花环(RBC-ICR)]测定：清晨空腹另外抽取两组患者肘部静脉血2 ml，采用离心机(安徽中科佳科学仪器有限公司，型号KDC-2046)以2000 r/min速度离心5 min，取下层红细胞用生理盐水洗涤3次、2000 r/min速度离心5 min，计数后按比例加生理盐水配成1.25×107/ml红细胞悬液备用， 采用流式细胞仪(德国Partec公司)和酶联免疫吸附法检测，试剂盒由上海研生实业有限公司提供。

4 评定标准 机体症状(如疲乏、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲下降、腹泻、便秘)评分[7]：参考欧洲EORTC-QLQ-C30生活质量评价量表(中文版)，含有30个条目，包括3个症状量表和6个独立症状条目等。参考该量表可见症状领域评分1～4分，1分：无，2分：有一点，3分：较多，4分：很多，同时将单项评分(粗分)予以线性转换为标准评分，即0～100内数值，评分越高说明症状越严重。

5 统计学方法 采用 SPSS 17.0统计学软件分析数据。计量资料运用均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采取配对t检验；计数资料用[例(%)]表示，构成比采用χ2检验。P<0.05表示差异比较具有统计学意义。

结 果

1 两组患者术后化疗前后机体症状评分比较 化疗前，两组患者疲乏、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲下降、腹泻不适症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后，观察组恶心呕吐、食欲下降评分高于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；疲乏、呼吸困难、失眠、腹泻评分高于化疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)；对照组疲乏、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲下降、腹泻不适症状评分均高于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。且化疗后，观察组上述不适症状评分低于对照组，差异比较具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者术后化疗前后机体症状评分比较(分)

2 两组患者化疗前后WBC计数及细胞因子水平比较 化疗前，两组患者WBC计数、TNF-α、IL-6水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。化疗后，观察组WBC计数低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；TNF-α、IL-6高于化疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)；对照组WBC计数低于化疗前，TNF-α、IL-6水平高于化疗前，差异均具有统计学意义(P<0.05)。且化疗后，观察组WBC计数高于对照组，TNF-α、IL-6水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者化疗前后WBC计数及细胞因子水平比较

3 两组患者化疗前后红细胞免疫状态比较 化疗前，两组患者FEER、FEIR、RBC-ICR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后，观察组FEER水平低于化疗前、FEIR和RBC-ICR水平高于化疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)；对照组FEER水平低于化疗前、FEIR和RBC-ICR水平高于化疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。且化疗后，观察组FEER水平高于对照组，FEIR和RBC-ICR水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者化疗前后红细胞免疫状态比较(%)

讨 论

化疗是乳腺癌患者术后主要的辅助治疗手段，但也能引起疲乏、无力、头晕等诸多机体不适感，尤其疲乏无力最为常见(发生率高达74.00%～98.00%[8-9])且易影响患者生理、心理及社会功能等生活质量，甚至不得已终止治疗进程或阻碍其术后正常生理功能恢复。特别是随着生物-心理-社会医学模式转变，乳腺癌的医学治疗目标不仅要延长患者生存期，同时还需改善患者机体功能、注重生活质量的提高，因此对于乳腺癌患者而言，机体功能及其生活质量已经与生存期具有同等重要地位和价值[10]。研究表明乳腺癌术后化疗者机体功能异常及其生活质量低下主要与化疗所引起的骨髓抑制、贫血、睡眠障碍、营养不良等因素相关，且上述不良反应也促进或加重了疲乏无力。同时随着化疗进展，白细胞、红细胞数量呈现不断下降趋势，患者医院感染机率显著升高[11]，而感染后又能加重机体过度消耗致疲乏无力、食欲下降、头晕等非特异性不适症状加重，从而形成恶性循环。由此，减少多种细胞因子释放、避免红细胞前体细胞分化，提高机体免疫力，利于改善患者机体功能，降低术后化疗所致的疲乏无力等机体不适感，有助于提高患者生活质量而增强化疗依从性及其效果等。

本研究结果表明常规干预基础上联合养正合剂，患者疲乏、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲下降、腹泻不适症状评分明显低于未使用养正合剂的患者，差异有统计学意义(P<0.05)，说明养正合剂能显著改善乳腺癌术后化疗者机体不适感，利于增强化疗耐受性且符合目前医学治疗理念。进一步观察养正合剂对乳腺癌术后化疗者细胞因子及红细胞免疫状态的影响结局，分析其作用机理，结果显示养正合剂能有效阻断白细胞数量下降及减少炎症细胞因子(如TNF-α、IL-6)释放，利于降低感染及炎症发生率，从而避免慢性炎症诱发疲乏无力等机体不适感。因为研究表明白细胞水平与疲乏无力具有正相关性，即随着白细胞数量下降程度加重，乳腺癌患者疲乏无力程度随之增加；TNF-α是淋巴细胞等产生的前炎症细胞因子，能够促进炎症细胞黏附、浸润，IL-6与TNF-α具有同样的生物学效应，且二者通过复杂的网络系统互相影响，诱发或加重炎症进程[12]。另外，结果还显示化疗后，采用养正合剂者FEER水平高于未使用者，FEIR和RBC-ICR水平低于未使用者，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明养正合剂能够提高乳腺癌术后化疗者“红细胞免疫状态”，利于红细胞通过红细胞免疫黏附途径而发挥免疫功能，从而恢复机体免疫系统内稳态的平衡。与以下作用机制不无关系，如①传统医学认为乳腺癌发生的基础为“正虚则成岩”、“正气不足而后邪气踞之”；而化疗具有“火热毒邪”之特征，由内向外，直中脏腑、阻于气血，伤阴耗气，阴伤则津亏、气虚则无力，故而出现乏力、食少、恶心、腹泻或便秘，因此正虚邪实是乳腺癌术后化疗基本病机，扶正固本尤为重要。②养正合剂由红参、黄芪、枸杞子、女贞子、猪苓与茯苓组成，具有益气健脾、滋养肝肾之功，其中红参大补元气、复脉固脱、保中守神，黄芪为补者之长、可补诸虚不足而益元气、壮脾胃，二者共为君药，使扶正之效倍增，可缓解元气虚损、倦怠乏力、气短神疲之症；枸杞子、女贞子滋补肝肾、养阴补血而改善患者因化疗所致的头晕、口干等不适症状，猪苓、茯苓利水渗湿消肿、健脾和胃，符合中医关于乳腺癌术后化疗病机的认知。③现代药理研究显示黄芪与红参能够提升网状内皮系统吞噬能力，增加白细胞数量；且能增强白介素-2等淋巴因子激活自然杀伤细胞活性，促进机体细胞及体液免疫；而枸杞子、女贞子能够促进骨髓粒系造血祖母细胞增殖与分化，加强粒系终末分化细胞功能[13]。

综上所述，养正合剂通过减少乳腺癌术后化疗者机体炎性细胞因子大量释放、改善红细胞免疫状态，利于减轻乳腺癌术后化疗者疲乏无力等机体不适感且效果显著、作用确切，不失为一种有效的联合干预方法。