孙晓红，陈学彬

陕西中医药大学附属医院(咸阳712083)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2MD)和代谢综合征(Metabolic syndrome，MS)是内分泌科常见的慢性代谢性疾病，T2MD与MS常常相互影响、相互促进，两者往往重叠发病而显著增大各种心血管疾病发病风险[1]。心血管损害是T2MD或MS患者最常见的早期靶器官损害之一，其中以左心室舒张功能不全(Left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)最为常见[2]，LVDD的发生时间常早于左心室收缩功能障碍，然而其发生时间早、发生较为隐匿、病人并未表现出典型的特异性症状，既往并未受到足够的重视。但是近些年的研究显示，LVDD是糖尿病患者发生心力衰竭及死亡的独立危险因素之一[3]。因此，如何早期改善此类病人的糖脂代谢紊乱，改善或逆转LVDD对于降低患者心血管疾病风险，改善预后就成了临床面临的迫切问题。目前针对此类患者的治疗仍以西医为主，但疗效不佳，近些年在采用中医药实施中医辨证施治获得了不错的疗效，中医药能够通过多靶点、多途径发挥药理学功效，在调节机体内分泌功能，纠正糖脂代谢异常，保护心血管系统方面发挥了重要的作用。本研究观察了芪精丹兰汤对伴有LVDD的T2MD合并MS患者糖脂代谢、心率变异性(HRV)的影响。现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2017年2月至2018年9月我院收治的伴有LVDD的T2MD合并MS患者90例为研究对象。按照随机数字表分为观察组及对照组，观察组45例，年龄54～69岁，平均年龄(60.38±8.20)岁；男28例，女17例；病程5～16年，平均(9.80±3.67)年；对照组45例，年龄52～68岁，平均年龄为(59.98±7.10)岁；男25例，女20例； 病程4～14年，平均(9.56±2.90)年；两组年龄、性别、病程等临床资料比较差异无统计学意义 (P均>0.05)，具有可比性。

诊断标准：T2MD诊断符合中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]相关标准。MS诊断符合参照《中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议》[5]，符合以下条件中≥3项即可诊断：①超重或肥胖，BMI≥25.0kg/m2；②血脂异常：空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.00mmol/L(男)或<0.90mmol/L(女)；空腹三酰甘油(TG)≥1.70mmol/L；③血压>140/90mmHg，或以确诊为高血压者。④糖尿病：FPG≥6.11 mmol/L和(或)2hPG≥7.80 mmol/L，或已经诊断为糖尿病者。

LVDD诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]相关标准，二尖瓣舒张早期心肌速度(e′)<9cm/s；二尖瓣舒张早期血流峰速(E)与二尖瓣舒张早期心肌速度(e′)比值(E/e′)>15，二尖瓣舒张早期血流峰速(E)和舒张晚期血流峰速(A)比值(E/A)<1。以上指标至少≥2个异常则诊断为LVDD。中医辨证分型诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[7]相关标准属于“脾虚湿蕴证”。

纳入标准：①年龄50～70岁，诊断标准均符合上述西医诊断和中医辨证分型诊断标准；②纳入受试者未接受相关调节糖脂、心血管系统药物；③患者签署知情同意书，并经过本院伦理委员会批准。

排除标准：①糖尿病急性并发症，合并有其他内分泌疾病；②伴有严重感染性疾病，造血系统疾病，恶性肿瘤，自身免疫系统疾病，认知功能障碍或精神障碍者；③纳入前已经出现收缩性心力衰竭(LVEF<50%)、心肌梗死、冠心病、心肌病、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、心房颤动等；④治疗依从性较差，或治疗过程中发生严重并发症经本院医师评估后退出本次试验者。

2 治疗方法

2.1 对照组：给予西医治疗，包括低盐低脂饮食、调节不合理生活习惯，合理运动，降低体重、控制血压血脂、戒烟戒酒。同时给予盐酸二甲双胍片，0.5g/次，3次/d，血糖控制不佳则加用皮下注射胰岛素，空腹血糖控制目标为FPG<6.1 mmol/L，或2hPG<7.8 mmol/L，或HbA1c<7.0%[4]；阿托伐他汀钙片，20 mg/次，每晚1次。

2.2 观察组：在对照组治疗基础上给予芪精丹兰汤，方剂组成包括黄芪30 g，茯苓15 g，薏苡仁、山药、丹参各20 g，佩兰10 g，黄精、太子参、山楂、葛根、苍术各12 g、僵蚕9 g。每日1剂，水煎煮300 ml，分早晚两次口服，疗程3个月。

3 观察指标 ①记录两组治疗前后糖代谢相关指标，包括空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；②记录两组治疗前后血脂指标，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平；③记录两组治疗前后HRV相关参数，包括RMSSD、SDANN、SDNN、PNN50%、LF、HF、LF/HF。由我院心电图室的美国GE公司生产的seer light型动态心电图分析仪实施，结果由2名心电图医师评定。④记录两组治疗前后超声心动图检查指标，包括e′、E/e′、E/A和左室射血分数分数(LVEF)。由我院超声科飞利浦公司IE 33型彩色多普勒心脏超声诊断仪实施。

4 临床疗效评定 两组3个月结束后，进行疗效评定，临床治愈：左心室舒张功能恢复正常(e′、E/e′、E/A指标均已恢复至正常范围)，且血糖、血脂指标均恢复正常；显效：左心室舒张功能显著改善(e′、E/e′、E/A中至少≥2个恢复至正常范围)，且血糖、血脂指标显著改善；有效：左心室舒张功能有所改善(e′、E/e′、E/A中至少≥1个恢复至正常范围)，且血糖、血脂指标有所改善；无效：左心室舒张功能无明显改善甚至恶化，糖脂代谢指标无改善。总有效率=(临床治愈+显效+有效)/本组总治疗例数×100%。

结 果

1 两组治疗前后糖代谢相关指标的比较 两组治疗后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均较治疗前显著降低(P均<0.05)，观察组治疗后以上指标均低于对照组(P均<0.05)，见表1。

2 两组治疗前后脂代谢相关指标的比较 两组治疗后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平均较治疗前显著改善(P均<0.05)，观察组治疗后以上指标改善情况均优于对照组(P均<0.05)，见表2。

表1 两组治疗前后糖代谢指标的比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

表2 两组治疗前后血脂指标的比较(mmol/L)

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

3 两组治疗前后HRV相关指标的比较 两组治疗后RMSSD、SDANN、SDNN、PNN50%、LF、HF均显著升高(P均<0.05)，LF/HF降低，观察组治疗后以上指标均优于对照组(P均<0.05)，见表3。

4 两组治疗前后超声心动图检查相关指标的比较 两组治疗后超声心动图检查指标e′、E/e′、E/A较治疗前显著改善(P均<0.05)，观察组治疗后以上指标均优于对照组(P均<0.05)。两组治疗前后LVEF比较差异并未有统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后HRV相关参数比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

表4 两组治疗前后超声心动图检查指标的比较

注：与治疗前比较，△P<0.05，与对照组比较，▲P<0.05

5 两组临床疗效的比较 观察组临床治疗总有效率显著高于对照组(P均<0.05)，见表5。

表5 两组临床疗效比较[例 (%)]

注：与对照组比较，△P<0.05

讨 论

近些年，T2MD合并MS患者发病率的居高不下已经引起的临床的高度关注，相关流行性病调查资料显示，T2MD病人中有55%的比例合并有MS，呈现合并后造成的心血管危害远高于单一疾病。LVDD目前被认为是T2MD或MS患者早期心血管并发症之一，亦是一种向临床疾病过渡之前“亚临床阶段”[8]。相关研究认为，LVDD在糖尿病中发生率为20%～25%左右，是患者发生心血管疾病的独立预测因素[9]。此类患者发生LVDD的病理生理机制与以下几个因素有关：①长期的糖代谢异常，经过非酶糖基化反应后生成的糖基化终末产物(AGEs)，能够对心肌细胞造成毒性损害，造成心肌纤维化和心室重构，心脏僵硬度增加和顺应性降低[2-3]。②脂代谢异常生成的氧化修饰型低密度脂蛋白(ox-LDL)能够导致血管粥样硬化，加重心肌组织缺血缺氧；③高血糖、高血脂导致机体血液呈显高渗状态和高黏稠状态，导致心肌微循环障碍和细胞能量代谢异常[10]；④胰岛素抵抗是糖尿病或MS发病的关键环节，还能通过引起氧化应激与炎症反应诱导心肌细胞凋亡，导致心脏结构与功能受损[2-3]。

HRV是临床评定自主神经功能常见的定量指标，临床操作简单、具有无创性等优点，已普遍应用在各级别医院的临床应用当中。其参数中SDANN、SDNN反映了自主神经功能总体水平；RMSSD、PNN50及HF反映了迷走神经活性或张力的大小；LF反映了交感与迷走神经复合调控的能力；LF/HF反映了交感/迷走神经均衡性。有研究表明，自主神经功能受损是糖尿病或MS患者常见的病理生理现象，表现为HRV降低，交感/迷走神经功能失衡(交感神经活性增强，迷走神经活性降低)[11-12]。HRV降低不仅增加了心血管死亡风险，还能加重胰岛素抵抗，促进糖脂代谢紊乱。此外，HRV降低后机体交感神经亢进，导致儿茶酚胺类物质合成增加，促进心肌重塑与心功能受损[13]。因此，改善HRV对于改善糖脂代谢、降低胰岛素抵抗具有重要的临床意义。既往针对此类患者的LVDD并未有特殊疗法，主要以西医对症治疗为主，如给予降糖药物控制血糖，改善胰岛素抵抗；他汀类药物在调脂的同时，保护血管内皮功能，抑制粥样斑块，抗炎抗氧化，保护心血管系统等[14]。西医虽能够在一定程度上改善糖脂代谢，逆转心脏舒张功能恶化，但综合疗效有待进一步提高。

祖国医学中并未有本病及LVDD的专有疾病名称，依据其具体临床特征将糖尿病属于“消渴”的范畴，MS属于“肥满”“湿阻”和“消渴”的范畴，LVDD归属于“痰饮”“心悸”“怔忡”的范畴。其发病病机为后天饮食不节、喜食肥甘厚味、贪逸少劳、五志不遂、形体肥胖导致脾胃受损，脾气虚损以致运化失常，升降失司，脾胃升降失司，导致清气不升而化浊入血而发糖脂代谢异常；脾失健运以致水谷精微运化失调，湿浊内生，日久痰湿瘀互结阻塞气机，导致气血运行不畅，心脉失濡养而发心脏结构功能异常。现代中医学中指出本病属于本虚标实之证，脾气虚损为本虚，湿、痰、瘀均标实，亦是病理产物，贯穿于本病的整个病理生理过程[15]。基于以上中医病机理论，本研究采用了芪精丹兰汤治疗取得不错的疗效，处方中黄芪健脾益肾、补中益气，乃为主症消渴病之良药；黄精健脾润肺、补气养阴；佩兰行气和中、芳香化湿；以上4味中药为君药。山药益气养阴，固精止带，以增强黄精滋阴功效；太子参补气升津，可增强黄芪益气功效；葛根能够升脾中清阳，有利于津液输布平衡；苍术健运脾气；茯苓、薏苡仁健脾利湿，清利湿热；以上中药为臣药；僵蚕能化痰散结；丹参行瘀畅脉、活性化瘀；山楂助消化消痰、化浊降脂、行气散瘀；以上中药为佐使药，以取得散瘀化痰行气之效。全方合用标本同治，切中病机，共奏健脾益气、化湿怯痰、通络怯瘀之效。现代药理学研究显示，黄芪能够抗抗衰老、抗炎、抗肿瘤、调节免疫、降压，还能调节糖脂代谢，降低胰岛素抵抗[16]。此外，黄芪还能抑制心肌纤维化，提高心肌细胞能量代谢，抗心肌缺血，减轻心室重构，改善心脏功能[17-18]。山楂开胃消食、减肥、降低胆固醇，软化血管，可防治各类心血管疾病[19-20]。葛根能够降低血脂血糖，扩张血管，增加心肌血流量，改善心肌微循环和心肌的氧代谢[21]。丹参能抑制血小板黏附聚集，抗动脉硬化、改善心肌缺血，减轻心脏重构，改善心功能，还能调节HRV，具有显著的心血管保护效应[22]。

本研究结果显示，两组治疗后糖脂代谢指标、HRV相关参数、超声心动图检查指标e′、E/e′、E/A较治疗前显著改善，观察组治疗后以上指标均优于对照组；观察组临床治疗总有效率显著高于对照组。提示了在西医治疗基础上加用芪精丹兰汤可显著改善伴有LVDD的T2MD合并MS患者的糖脂代谢紊乱状态，减轻胰岛素抵抗，并改善HRV，有利于左心室舒张功能的恢复。