胡明，杨云杰，赵振华，石明，徐勋，张湛英，关礼贤，冯权尧

尿脓毒血症是泌尿外科常见的急危重症之一，该病进展迅速，极易进展为感染性休克，甚至出现多器官功能衰竭［1-2］。尿脓毒血症常见的病因是泌尿道梗阻，如尿路结石、前列腺增生和泌尿系先天性解剖异常等，其中输尿管结石最为普遍［3］。本中心近年收治的进展为尿脓毒血症的输尿管结石患者中，入院尚未实施手术，甚至院前即出现尿脓毒血症患者人数逐年增加，但是目前大量研究都聚焦于内镜碎石术后并发尿脓毒血症的危险因素，指导意义有限。前期我科建立和优化了输尿管结石进展为尿脓毒血症的预测模型，并利用列线图方法对其进行可视化呈现，预测模型显示性别、功能性孤立肾、肾积液平均CT值、尿白细胞计数（WBC）及尿亚硝酸盐是输尿管结石进展为尿脓毒血症的预测因素［4-5］。该模型对临床早期识别尿脓毒血症患者的预测能力显著，为及时、有效的治疗提供了依据。但是根据国际通用的TRIPOD清单和阐述文件［6］要求，新建预测模型需要经过本中心其他样本或其他中心样本的外部验证，才能真实反映该模型的预测效能。因此笔者前瞻性收集本中心新收治的输尿管结石患者临床资料，对预测模型进行外部验证，评估其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 预测模型介绍 回顾性分析既往输尿管结石患者的临床资料，通过单因素和多因素Logistic回归分析，初步构建输尿管结石进展为尿脓毒血症的个体化预测模型。结果显示：性别、功能性孤立肾、肾积水平均CT值、尿细菌培养、尿WBC及尿亚硝酸盐6个因素是输尿管结石进展为尿脓毒血症的独立危险因素。但是在临床应用和推广过程中，发现尿细菌培养变量存在滞后性，预测模型存在局限性。故根据预测模型的缺陷所在，本研究将旧模型6个变量剔除尿细菌培养变量，重新构建新的预测模型，并用各个变量对应的偏回归系数构建回归方程［4-5］，预测模型如下：预测概率P=ex/（1+ex），其中e为自然对数，X=-5.800+1.513×（性别）+1.105×（功能性孤立肾）+1.155×（肾积水平均CT值）+1.078×（尿WBC）+1.551×（尿亚硝酸盐）。各变量赋值如下：性别（男=0，女=1）、功能性孤立肾（阴性=0，阳性=1）、肾积水平均CT 值（＜8 HU=0，8～15 HU=1，＞15 HU=2）、尿WBC（阴性=0，“+”=1，“++”=2，“+++”=3）、尿亚硝酸盐（阴性=0，阳性=1）。

1.2 验证对象 收集2016 年1—12 月我院收治的输尿管结石患者317 例。其中输尿管结石进展为尿脓毒血症患者29例纳入尿脓毒血症组，同时期住院的未进展为尿脓毒血症的输尿管结石患者288例纳入非尿脓毒血症组。尿脓毒血症组男9例，女20例，中位年龄52（41，64）岁。非尿脓毒血症组男161例，女127例，中位年龄51（41，66）岁。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）经泌尿系彩超或尿路平片（KUB）或排泄性尿路造影（IVU）或非增强CT（NCCT）检查确诊为输尿管结石。（2）序贯相关器官衰竭评分（SOFA）快速增加，累计≥2分［7］。（3）患者本人及家属同意并签署知情同意书。排除标准：（1）双侧输尿管结石患者（尿脓毒血症组如出现双侧输尿管结石，根据临床症状及影像学资料判断患侧，病例不剔除）。（2）输尿管结石体积小，未导致上尿路梗阻，无明显肾积水者。（3）免疫缺陷或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者。（4）存在严重肝肾疾病、心血管疾病、血液病或恶性肿瘤者。（5）实验室检查或影像学资料缺失者。本研究经医院伦理委员会审核批准，纳入对象个人标识符被完全删除，数据分析完全匿名。

1.4 一般临床资料收集 根据预测模型的独立危险因素，收集患者性别、肾积液平均CT值、功能性孤立肾、尿WBC及尿亚硝酸盐的相关临床数据。患者肾积水平均CT值由我院影像存档和传输系统（PACS）显示并检测获得，对于不规则形肾积液取其中最大环形范围内HU值作为肾积液平均CT值。功能性孤立肾定义为：（1）单侧肾切除病史或先天性肾缺如。（2）腹部CT显示肾实质菲薄，且放射性核素显像证实单侧肾排泌功能重度受损。

1.5 模型验证 通常考察和评估预测模型两个维度，即区分度和校准度。区分度是指预测模型区分输尿管结石患者进展为尿脓毒血症和未进展为尿脓毒血症的能力。利用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）对预测模型区分度进行量化。预测模型的校准度是指输尿管结石患者进展为尿脓毒血症的预测概率和实际观测概率之间的一致性。预测模型的校准能力的考察采用GiViTI校准曲线带。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0进行数据处理。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。用MedCalc 软件绘制ROC 曲线，RMS 和GiViTI 软件包绘制GiViTI 校准曲线带。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较 与非尿脓毒血症组相比，尿脓毒血症组患者女性比例偏高、肾积水平均CT 值升高、尿WBC 及尿亚硝酸盐阳性比例升高（P＜0.05），2组功能性孤立肾比例差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 预测模型的外部验证 预测模型外部验证人群的AUC=0.874（95%CI：0.804～0.945，P＜0.001），预测模型区分度良好，见图1。预测模型外部验证人群GiViTI 校准曲线带的95%CI区域均未穿过45°对角平分线（P=0.176），测模型的预测概率与实际观测概率接近，具有较强的一致性，见图2。

3 讨论

尿脓毒血症是指由尿路感染所引起的脓毒血症，约占所有脓毒血症病例的9%～31%［3］。近十年来，国内外关于尿脓毒血症的研究逐年增加，泌尿外科医生对该病的认识得到极大提高，病死率逐年降低，但是发病率仍逐年增加。一项多中心监测数据显示，泌尿外科救治的尿路感染患者中，尿脓毒血症患病率高达12%［8］。经笔者所在科室统计，在尿脓毒血症的诸多病因中，输尿管结石占比高达91.3%，是尿脓毒血症最为常见的致病原因，与国外文献报道一致［3］。这也是笔者建立预测模型的初衷，即精确预测输尿管结石进展为尿脓毒血症的风险概率，从而提高此类高危患者的早期识别和筛选能力。

Tab.1 Comparison of the clinical data of patients with ureteral calculi between two groups表1 2组输尿管结石患者的临床资料比较例（%）

Fig.1 ROC curve and AUC for validating the discrimination power of the prediction model in validation group图1 预测模型外部验证人群ROC曲线及AUC

Fig.2 GiViTI calibration belt for validating the calibration power of the prediction model in validation group图2 预测模型外部验证人群GiVITI校准曲线带

通常情况下，通过数据拟合而新建立的预测模型会尽可能多地揭示患者临床资料所包含的信息，导致模型拟合度高于临床数据和描述符合的变化性，从而导致模型的过度拟合。在这种情况下，如果转至另一个模型应用场景，更换一批新的临床数据后，模型预测准确性则明显降低［9］。因此对构建预测模型准确性的评估，更强调外部验证的规范和准确［10］。本课题组前期建立的输尿管结石进展为尿脓毒血症的预测模型，经内部验证显示预测模型显示良好的区分度和校准度［5］。但为避免预测模型在建模数据中出现过度拟合，笔者在预测模型建立之后，前瞻性收集输尿管结石进展为尿脓毒血症患者的临床资料，利用其对预测模型进行外部验证。

预测模型的区分度是指在模型的预测值中，是否能够找到一个截点，使得把阳性结局患者和非阳性结局患者正确区分开来。如果越容易区分开，且与实际情况越符合，则提示该模型的区分度越高。区分度通常采用计算受试者ROC 曲线的AUC 评估［11-12］。本预测模型外部验证ROC 曲线的AUC=0.874，较模型建模人群内部验证的AUC（0.913）仅下降0.039［5］，说明预测模型从输尿管结石患者中识别尿脓毒血症患者的能力强，提示预测模型区分度良好。

预测模型的校准度是指模型阳性结局概率预测值和实际阳性结局概率观测值是否相一致。如果模型的预测值与实际发生概率越接近，则提示模型的校准度就越好。模型校准能力的考察通常采用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验。但Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验的准确性很大程度上依赖于临床样本量。样本量越大，检验结果则越准确，而对于尿脓毒血症此类稀有结局事件的检验则存在一定局限性。另外Hosmer-Lemeshow拟合优度检验原理是将患者样本数据根据预测概率分为10组，进而计算每组中因变量观测概率和期望概率，实际上并未不考虑单个患者样本的具体特性［13］。此外，根据检验结果绘制出的经典校准曲线实际上是相互独立的10 个点的连线，并不是真正意义上的平滑曲线［14］。为克服Hosmer-Lemeshow拟合优度检验以上诸多局限性，笔者使用GiViTI 校准曲线带来进行校准度的可视化呈现［15］。

GiViTI 校准曲线带是通过拟合多项式Logistic回归函数来揭示模型预测概率和实际观测概率之间的关系，并计算校准带图中80%CI（浅灰色区）和95%CI（暗灰色区）。当95%CI区域不穿过45°对角平分线时，提示预测模型拟合度好［16］。正常情况下只有极少数患者处于特定风险区间，因此更宽的置信区间被认为是更高的不确定性。如GiViTI校准曲线带图的P＜0.05 说明预测模型的拟合度不够完美，P值过大则表明预测模型拟合不佳，缺乏有力证据。本预测模型外部验证人群GiViTI校准曲线带的95%CI区域未穿过45°对角平分线（P=0.176），说明预测模型预测尿脓毒血症发生概率与实际观测概率接近，校准度良好。

本研究亦有不足之处：（1）本研究为回顾性病例对照研究，因此无法避免选择偏倚。（2）验证预测模型的数据虽然独立于建模数据，但数据仍来自于同一医疗中心，亦存在病例选择偏倚。在后续的研究工作中，本课题组计划与其他中心进行合作，利用其临床数据资料对预测模型进行更加广泛、更加深入的外部验证。