张帆 陈治

【摘 要】：靶向抗肿瘤药物在临床治疗上的不良反应和毒副作用逐渐被大家所认识和重视。作者根据从师成都中医大学肿瘤研究所长由凤鸣教授学习期间，总结其经验撰文将靶向药物作为中药药性对其辨证，将皮肤毒性归属于“药毒疹”，分为三期施治，采用“透”、“清”、“润”之法应用于临床，疗效确切，故总结如下。

【关键词】：靶向药物;皮肤毒性;辨证论治

【中图分类号】R562.2【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2019）10-03--01

近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率呈上升趋势，已成为世界上第二大死因。靶向抗肿瘤药物皮肤毒性为常见的毒副反应，轻者影响患者美观及其生活质量，重者不能耐受导致治疗中断影响治疗疗效。本篇将应用中医理论阐述靶向药物皮肤毒性的病因病机，分证论治，转归预后。使其中西合治，从而达到减毒增效的效果。

1 常见靶向药物引发皮肤毒性机制及临床表现

皮肤毒性作为是分子靶向治疗药物特别是EGFR-TKI，最常见的不良反应之一，约占50%～85%。目前发病机制尚不清楚。常见皮疹形态包括：丘疹脓疱样疹，出现最早，发生率超过75%[1]，中位出现时间为1～2周，常在第3～4周达到顶峰，很少超过 6个月;皮肤干燥和瘙痒，发生于开始治疗的第1个月，累及约35%的患者;指（趾）甲改变：发生于治疗后第 1～2个月，累及约17.2%的患者;毛发改变：发生于治疗后第2～3个月，发生率约5%～6%;黏膜炎症;光敏反应[2]。

2 常见靶向药物皮肤毒性病因病机

古代文献没有靶向药物所引起的皮疹记载，根据中药药性分析，靶向药物所引起的皮疹以全身红疹、痤疮、皮肤干燥瘙痒、甲裂等为主要表现，故其药性属热;靶向药物又能软坚散结、并能引起腹泻，故其药味属辛、咸。其归经当属心、肺、脾、胃、大肠经。另恶性肿瘤属“癥瘕积聚”范畴，其病位深达脏腑，气血同病，在本虚的基础上，由各种病理产物相互搏结而成。靶向药物作为大辛大热之品入体，药毒入胃，在中焦化为热毒，上传于肺。肺与皮毛相表里，故而热毒外传入腠理，热毒蕴结于肌表而引起皮疹。《温热论》言：“斑疹皆是邪气外露之象。”靶向药物循病络达到病所，攻击瘤毒，是使深人营血、脏腑的邪毒向外透达，浅出体表的过程。

根据靶向药物皮疹不同时期表现，可以进一步明确药毒致病发生发展的病机特点。皮肤毒性的临床表现早期以丘疹、脓疱样疹为主，出现在病程1-2周，靶向药物致病属药毒侵入脾胃，药毒入胃，中焦化热毒，透达脏腑中癌毒而出，上传与肺，《素问·五脏生成篇》：“肺之合皮也，其荣毛也。”肺胃热毒壅塞，热毒与癌毒外透达表，热盛肉腐。中期以皮肤干燥、瘙痒为主，出现在病程1月左右，药毒燥热之性持续存在，耗伤津液，肺胃津伤，肺津失于宣发，胃液失于润养故而发病。后期以指趾甲改变为主，出现在病程2-3月左右。药毒燥热之性导致肺胃津伤，阴液亏虚，日久导致肝肾阴亏。《素问·六节藏象论》：“肝者，其华在爪，其充在筋。”肝肾阴虚，筋脉失养，故见脆甲、甲剥离、甲沟炎、甲缺失等。“肾者，其华在发。”肾阴亏虚，故见头发卷曲、脱色、变细、易断、生长缓慢甚至脱发。

3 常见靶向药物皮肤毒性治疗原则

靶向药物所致皮疹本质为“阳热怫郁”，故“火郁发之”，透法是其根本大法。《素问·阴阳应象大论》曰：“燥胜则干”，“燥者润之、 燥者濡之”，故靶向药物所致皮肤干燥瘙痒治疗上以 “润” 为主[3]。其治疗原则为清热、透邪、滋阴。并根据病程长短、药毒热盛衰、津液阴液亏虚不同进行详细辨证论治。

4 常见靶向药物皮肤毒性分证论治

4.1 肺胃热盛，血热风燥 症见：多属于使用靶向药物早期。皮疹见丘疹、疱疹甚或脓疱疹，瘙痒明显，皮色鲜红，主要分布颜面、鼻唇周围，甚至颈项、胸背等处。舌质红，苔薄黄，脉浮数。治法：清热解毒、凉血润燥。方药：荆防四物汤加减。荆芥10g、防风10g、生地黄20g、赤芍10g、當归10g、川芎10g、白鲜皮15g、紫草10g、蝉蜕10g、甘草6g、桑白皮15g、知母15g。方中荆芥、防风、蝉蜕清透热毒之邪，助癌毒外达;生地黄、紫草、赤芍凉血解毒;当归、川芎活血托毒;白鲜皮“治一切热毒风、恶风、风疮疥癣赤烂……”、甘草清解药毒携之癌毒。桑白皮、知母入肺、胃经，清泄肺胃之火。

4.2 药毒热蕴结，肺胃津伤 症见：多属于服用靶向药物后皮肤毒性反应持续1-2月。皮肤干燥、脱屑甚至皲裂;皮疹鲜红，色素沉着，瘙痒，皮疹结痂，伴见口渴、咽干、喜冷饮但饮而不多，舌质红或绛红，苔薄少津或有裂纹，脉细数或洪大无力。治法：滋阴益胃，清热解毒。方药：白虎加人参汤合玉液汤加减。石膏30g、知母15g、粳米25g、甘草10g、人参15g、山药25g、生黄芪25g、葛根25g、五味子5g、天花粉25g、鸡内金12g、沙参15g、麦冬15g、蒲公英10g、野菊花15g、僵蚕10g。白虎加人参汤中石膏辛甘大寒，可清肺胃之烦热。知母苦寒质润，清泄肺胃燥热。二药一主一辅，清热除烦之力尤强。人参、甘草、粳米益津护胃，使大寒之剂无碍胃损脾之忧。玉液汤以黄芪为主药，伍葛根可升元气，佐知母、山药、天花粉养阴生津，五味子封固肾关，鸡内金养护胃气。该方能使阳升而阴应，自有云行雨布之妙。两方合用共奏清热生津之功。

4.3 肝肾阴虚 症见：多属于服用靶向药物皮肤毒性反应持续2-3月。皮疹多淡红，皮肤干燥，以指（趾）甲改变，毛发改变为主。可见脆甲、甲变色、甲凹点、甲剥离、甲沟炎，甲周炎等;头发卷曲、脱色、变细、易断、生长缓慢甚至脱发。舌质红，苔薄干或裂纹，脉细弱。治法：滋补肝肾，益精养血。方药：六味地黄丸加减。熟地黄30g、山药30g、山茱萸15g、茯苓15g、牡丹皮15g、泽泻15g。方中以熟地黄滋养肾阴，填精补髓为主;辅山茱萸养肝肾而益精固肾，收敛虚火;山药补脾阴而摄精微，使脾气健运而肾精有源。三药合用，以达到三阴并补之目的。又佐茯苓渗利脾湿，以强山药之用;泽泻通利水道，以防熟地黄滋腻;牡丹皮清泻虚火，以助山茱萸之功。三补三泻，滋补而不留邪，降泄而不伤正，宜于阴精亏耗者长期服用。

5 结语

靶向药物所致皮肤毒性当应以药毒燥热入夹癌毒外透一过程进行辨证论治。其病程病期多分为“热毒炽盛”、“肺胃津伤”、“肝肾阴虚”。故治疗上一要注意保护津液、阴液，避免耗损太过，二要透达癌毒外出，避免闭门留寇。由凤鸣教授多年运用此理论辨证施治，对于减轻皮肤毒性、缓解症状、改善生存质量等方面疗效显著，使患者最大程度受益。

参考文献

Lacouture ME，Anadkat MJ，Bensadoun RJ，et a1.Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities[J].Support Care Cancer，2011，19（8）：1079—1095.

Chen AP， Setser A，Anadkat MJ， et al. Grading dermatologic adverse events of cancer treatments： the Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4. 0[J]. J Am Acad Dermatol ，2012，67（5） ： 1025-1039.

侯天将， 由凤鸣， 祝捷， 等. 从“清、透、滋”三治则论治靶向药物皮肤毒性[J].四川中医，2017，35（10）：28-30.