方 婧，戴毅敏，顾 宁，张 群，王志群

(南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科，江苏 南京 210008)

妊娠期和产褥期静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)是孕产妇的严重并发症，也是导致孕产妇死亡的原因之一[1]。有研究表明，肥胖、辅助生殖技术、子痫前期、剖宫产、产后出血等是VTE的高危因素[2]，对高危人群的积极预防则能降低VTE相关死亡风险[3]。但如何采用较少的医疗资源进行有效预防尚缺乏临床证据，低至0.5‰～9.9‰的发生率也阻碍了相关前瞻性预防性研究的开展。鉴于目前国内尚无孕产妇VTE预防指南，本文拟采用国际上最常用的英国皇家妇产科学会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG)、美国妇产科学会(American Congress of Obstetricians，ACOG)和美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians，ACCP)的指南[1,4-5]，评价已发生VTE孕产妇的临床资料，探讨诊疗中存在的风险，提出改进意见，也为相关研究提供基础数据。

1资料与方法

1.1研究对象

回顾性收集2010年9月至2017年12月在南京鼓楼医院产科住院诊治的41例妊娠期和产褥期VTE患者，排除标准：①动脉性栓塞；②非孕期及产后42天后发生的VTE。

1.2研究方法

回顾分析患者的临床资料，包括年龄、身高、体重、孕产次、内外科合并症、产科并发症、分娩孕周及方式、静脉血栓发生时间及部位，分别用RCOG 2015版、ACOG 2011版、ACCP 2012版血栓防治指南进行血栓风险评估，其中妊娠期VTE风险评估采用RCOG和ACOG指南，产褥期VTE采用RCOG、ACOG和ACCP指南量表[1,4-5]，见表1。针对VTE发生前和产后24小时内的高危因素进行评分，统计预防性药物抗凝使用情况。所有病例由2位副主任医师以上职称的产科医生进行回顾，获得详细的临床诊疗信息。

1.3观察指标

观察指标包括：①血栓风险因素的分布及发生频次；②以妊娠期、产后24小时内为时间节点，分别参照上述三项指南对所有患者妊娠期及产褥期预防性药物抗凝的理论与实际使用情况进行统计描述；③参照RCOG指南对妊娠期及产褥期VTE患者临床预防性药物抗凝执行情况进行统计描述。血小板<75×1012/L，产前产后活动性出血为抗凝禁忌。理论抗凝定义为在排除抗凝禁忌后，根据相应指南，理论上应给予预防性药物抗凝的使用。

表1 基于三项指南的VTE预防性药物抗凝指征简易评价量表

注：*高危易栓症：抗凝血酶缺乏；莱顿第Ⅴ因子及凝血酶原G20210A 双杂合突变，或其中之一为纯合突变；**低危易栓症：莱顿第Ⅴ因子或凝血酶原G20210A杂合突变；SLE：系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)；BMI：身体质量指数(body mass index)；ART：辅助生殖技术(assisted reproductive technology)；IVF：体外受精(in-vitro fertilization)。

1.4统计学方法

使用SPSS 22.0软件进行统计分析。定量指标的描述为均数±标准差；分类指标的描述用各类的例数及百分数；计数资料的比较采用卡方检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

2结果

2.1 产褥期VTE的发生情况

研究期间，我院分娩总数为41 063人，41例发生妊娠期或产褥期VTE，发生率约为1.0‰。41例孕妇的平均年龄(29.5±5.4)岁，产前BMI为(28.0±4.3)kg/m2，孕次为(2.4±1.8)次，产次为(1.4±0.7)次。41例患者中，颅内静脉窦血栓19例，下肢静脉血栓19例，肺栓塞2例，下肢深静脉血栓并发肺栓塞1例；其中2例妊娠期新发血栓患者经抗血栓治疗在产褥期又再发静脉血栓，血栓事件共43人次，无VTE相关孕产妇死亡。VET 43例次血栓事件中，妊娠期24例次(55.8%)，早孕期4例，中孕期1例，晚孕期19例；产褥期19例次(44.2%)，VTE发生时间范围从分娩当天至产后42天，产褥期VTE发生的中位时间为产后第3天。剖宫产分娩25例，顺产11例，孕28周前流产/引产5例。病例纳入的时间跨度为8年，后四年发生率(1.3‰，27/20 928)高于前四年(0.7‰，14/20 135)，但没有统计学差异(P>0.05)。

2.2 VTE风险因素分布

分析本组病例的VET风险因素发现，产科并发症为本研究中的高频风险因素，剖宫产、妊娠期血栓形成及抗凝、早产、子痫前期/子痫及产后出血/输血为前五位的因素，高龄及肥胖症次之，免疫疾病活动期为内外科合并症中的首要危险因素，见表2。

表2 VTE风险因素分布及频次(n=41)

2.3药物性预防血栓应用情况

按ACOG标准，对本组41例VET患者妊娠期资料回顾，理论上妊娠期VTE高风险应给予预防性药物抗凝者2例(4.9%)，实际使用药物预防血栓者1例(2.4%)；对上述患者产褥期资料回顾，产褥期VTE高风险应给予预防性药物抗凝者25例(61.0%)，实际仅22例患者使用(53.7%)。同法，按RCOG标准评估，妊娠期VET规范性应给予预防性药物抗凝者9例(22.0%)，实际使用1例(2.4%)；产褥期VTE高风险应给予预防性药物抗凝者33例(80.5%)，实际使用23例(56.1%)。ACCP指南仅对产褥期血栓抗凝给出建议，故按此标准，产褥期VTE高风险应给予预防性药物抗凝者32例(78.0%)，实际使用23例(56.1%)，见表3。ACOG与RCOG指南妊娠期理论抗凝率比较有显著性差异(χ2=7.48,P<0.05)，三项指南产褥期理论抗凝率两两比较均有显著性差异(χ2值分别为15.53、18.02、24.93，均P<0.05)。

表3 妊娠期、产褥期预防性药物抗凝使用情况[n(%)]

3讨论

3.1妊娠期及产褥期VTE的高危因素

本研究通过比较不同指南发现，VTE发病人群的高风险因素主要为产科并发症，按照发生频次，排名前四位的分别是剖宫产、妊娠期血栓形成、孕期抗凝及早产，子痫前期及产后出血次之，除子痫前期外其他均为产褥期VTE的风险因素，而高龄、BMI>30kg/m2、制动、免疫系统疾病等风险因素频次相对靠后。该分布特点与欧美文献中报道的高龄、肥胖、产程中剖宫产、产褥感染等药物预防性抗凝的高危因素有所差别[6-7]。即我们实际患病人群和欧美国家预防覆盖的主要目标人群特征不一致。目前主流VTE指南的风险因素均为欧美发达国家根据其自身人群特征而提出，欧、美及亚洲人群的一般特征及孕产期疾病发生率之间存在差别，但目前国内尚缺乏相关流行病学数据分析。

3.2不同指南的抗凝差异性

更为广泛的剖宫产后抗凝是当今许多国际性指南和共识所支持的VTE防治策略，但均缺乏经济效益评价[4,8]。例如，按照RCOG指南70%～80%需要药物性预防抗凝，按照美国VTE防治共识推荐建立从院前到院内，对每一个接诊孕产妇使用通用的VTE风险评估量表进行分析和药物性抗凝[8]。2014年中华医学会妇产科分会产科学组在《剖宫产手术的专家共识》中也提出，剖宫产术后孕产妇深静脉血栓的形成风险增加，建议积极采取预防措施，根据有无血栓形成的高危因素采取个体化措施，包括穿弹力袜、简短性气压泵治疗及皮下注射低分子肝素等[9]，但缺乏预防性药物抗凝的具体实施方法。本研究中，RCOG较ACOG及ACCP指南，妊娠期及产褥期的理论抗凝率均为最高，可以覆盖相对多的VTE患者，这与RCOG指南涉及的风险因素数量多、分布广有关。但VTE的总体发生率较低，本研究中约为1.0‰，与文献报道相同[10-11]，各个指南中提出的血栓风险因素有所差别，多来自临床回顾性研究和对术后VTE的超声筛查研究，不同的风险因素在血栓发生的流行病学权重中并不相同，同时合并多项风险因素，并不意味其急性的、有临床意义的、致死性血栓的发生风险显著增加，有一部分患者实际上接受了不必要的药物抗凝治疗[2,12]，这将带来产前产后出血、产后伤口血肿、注射部位过敏及感觉缺失、再入院增加等相关并发症[13]。如何采用较少的医疗资源进行有效预防的问题亟待解决。

3.3药物性抗凝使用不足是本研究人群的特征

本研究中，无论参照哪一项指南，其实际抗凝率均低于理论抗凝率。以往英国死亡病例报告的分析发现，VTE相关死亡病例中约一半的高危孕妇并未接受预防性药物抗凝；模型分析提示，即使给予基于指南的预防性药物抗凝，仍有25%的VTE产妇并没有药物性抗凝指征[14]。可见，这一方面与我们围产保健体系和孕产妇对VTE预防的认识不足有关，另一方面，是由于当今无论哪项指南都不可能覆盖所有人群。

3.4提高产科内在质量是预防VTE首要而关键的步骤

产后预防性抗凝的方法包括机械性和药物性两大类，由于低分子肝素在获取和使用上的便捷性，正越来越受到国内同行的关注。我们也看到，仅仅采用剖宫产围术期间断性气压泵治疗、穿弹力袜及给不足1%的高危人群药物预防性抗凝的方法，便可减少86%因肺栓塞导致的死亡[15]。二孩政策的开放，使得孕产妇人群特点日趋复杂，本研究也发现，VTE发生率也呈上升趋势，这不仅需要提高临床医生对VTE的风险因素的认识，更要及时准确地进行阶段性风险评估及有效的血栓预防处理。鉴于相关指南的局限性，我们认为更为重要的是，临床要做好基本的体重管理，降低剖宫产率，做好产后早期康复的护理管理等，通过提高产科内在质量来降低VTE的发生风险，这是预防VTE首要而关键的步骤。