王府存，刘春红，覃诗华，陈芝燕，张正阳，陶坚愈

1.广西中医药大学(南宁 530001)；2.广西中医药大学第一附属医院(南宁530023)

甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism)是内分泌常见疾病之一，弥漫性毒性甲状腺肿(Graves disease)，又称Graves病，是引起甲状腺功能亢进症发病最常见的原因，占全部甲亢患者的80%以上。随着现在工作及学习压力增大，加之饮食的改变，现Graves病患病率逐年上升，严重影响患者生活和工作质量。有研究表明，Graves病每年发病率约为20～30/100万[1]。目前，我国西医治疗本病多以口服抗甲状腺药物为主要治疗方法[2]，但多伴有白细胞减少、肝损害等毒副作用，且停药后易复发，临床中发现，中西医结合治疗此病取得了很好的效果。初发Graves病以心肝火旺型多见，因此本研究通过观察养阴清热汤联合甲巯咪唑片治疗初发 Graves 病患者的临床疗效，为其治疗方案的选择提供依据。

资料和方法

1 一般资料 选取2016年12月至2018年12月77例在广西中医药大学第一附属医院内分泌科就诊的初发Graves病患者，按照随机数字表法分为两组。其中治疗组：38例，男6例，女32例；年龄20-51岁，平均年龄(32.50±7.67)岁。对照组：39例，男8例，女31例；年龄19-48岁，平均年龄(31.97±7.56)岁。两组间年龄、性别等一般资料经比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。西医诊断标准根据第9版《内科学》[3]中的标准制定：①高代谢症状和体征；②甲状腺弥漫性肿大(触诊和B超证实)，部分患者甲状腺可不肿大；③甲状腺激素升高，血清TSH降低，一般TSH<0.1 mIU/L；④眼球突出和其他浸润性眼征；⑤胫前黏液性水肿；⑥TRAb或TSAb阳性。以上标准中,①、②、③项为诊断的必要条件,④、⑤、⑥项为诊断的辅助条件。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[4]所制定。主症：颈前肿大，眼突目涨，心悸不宁，烦躁易怒，手指震颤，口苦胁痛。次症：多食消瘦，恶热多汗，倦怠乏力，少寐多梦，大便溏泄，口渴多饮；舌脉：舌红、苔薄黄少津，脉弦数。凡具备以上主症3项及以上，次症2项或舌脉者即可诊断。

2 治疗方法

2.1 对照组：予甲巯咪唑片(10 mg/片，批准文号：H20120405)，10 mg,3次/d，口服。观察总疗程为12周。甲巯咪唑片从起始量开始服用，治疗后4周、8周、12周各测甲功1次，根据甲功逐渐减少甲巯咪唑药量，每次约减量5～10 mg，直至减至维持量，维持甲状腺功能在正常范围；盐酸普萘洛尔片待心率平稳后可逐渐减药并停用。

2.2 治疗组：在对照组的基础上予口服养阴清热汤。方剂组成：麦冬、天冬各20 g，夏枯草、白术、白芍各15 g，黄芩6 g，连翘、栀子、柴胡、当归、珍珠母各10 g，浙贝母、桔梗各15 g。甲状腺明显者，加三棱、莪术破血消瘿；乏力明显者，加黄芪、白术补益中气；夜寐差者，加酸枣仁、柏子仁养心安神；大便次数多者，加茯苓、薏苡仁健脾渗湿。为避免由于煎煮步骤及时间导致疗效的差别以及提高患者的依从性，本研究统一采用农本方颗粒剂，嘱患者加400 ml温开水冲服，2次/d，两组均连续治疗12周。

2.3 预期不良反应及处理方法：因甲巯咪唑片常见不良反应有白细胞减少及肝损害，所以如有肝功能轻度异常(低于正常上限2倍)，可加用保肝药物五酯滴丸 9丸，3次/d，口服；如出现白细胞降低，可加用升白细胞药物利可君片 20 mg，3次/d,口服；如出现粒细胞缺乏时，应立即停用甲巯咪唑片，并予对症处理。如出现轻微皮疹等过敏反应可加用抗过敏药物氯雷他定片，服用抗过敏药期间暂不减药；如出现严重皮疹或服用抗过敏药一段时间后过敏反应未见减轻或加重时，则停抗甲亢药物并进行相应处理并剔除观察。

3 疗效评价标准 统计治疗前后两组患者中医证候积分，分无、轻、中 度、重度级，主要症状包括甲状腺肿、突眼、心悸、烦躁、震颤等，分别计为0、2、4、6分；次要症状包括善食多饥、消瘦、恶热、多汗等，分别0、1、2、3分。甲状腺功能指标 分别于治疗前后抽取患者空腹时静脉血4 ml，检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)、血清促甲状腺激素(TSH)及促甲状腺受体抗体(TRAb)。FT3、FT4、TSH采用罗氏化学发光法试剂盒检测，TRAb采用罗氏电化学发光法检测。FT3、FT4、TSH、TRAb的正常参考值分别为：2.63～5.70 pmol/L，9.01～19.05 pmol/L、0.35～4.94 mIU/L、<1.75 IU/ml。

结 果

1 两组临床疗效比较 治疗后，治疗组临床控制10例，显效18例，有效8例，无效2例，总有效率为94.74%。对照组临床控制4例，显效16例，有效14例，无效5例，总有效率为87.20%。两组总有效率有统计学差异(P<0.05)。

2 中医证候积分比较 两组治疗前积分比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后两组积分明显低于治疗前(P<0.05),而治疗组积分明显低于对照组(P<0.01)，说明养阴清热汤联合甲巯咪唑与单纯西药治疗相比能在更短时间内改善患者烦躁易怒、口渴、少寐及倦怠乏力等临床症状，有利于病情控制。见表1。

表1 两组中医证候积分比较(分)

3 甲状腺功能比较 两组治疗前比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。治疗后两组甲状腺功能明显改善(P<0.05)，治疗组TSH改善情况优于对照组(P<0.05)。见表2。

4 TRAb比较 治疗组治疗后TRAb水平较治疗前显著降低(P<0.05)，但对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后甲状腺功能比较(mIU/ml)

表3 两组治疗前后TRAb比较(ng/ml)

5 不良反应比较 在治疗过程中，发现肝功能轻度异常者共6例，其中治疗组1例，对照组5例，6例患者均经保肝治疗后痊愈；发现白细胞轻度降低者共1例，其中治疗组0例，对照组1例，经升白细胞药物治疗后痊愈；发现皮疹者共3例，其中治疗组1例，对照组2例，经抗过敏治疗后痊愈。治疗组总不良反应率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

Graves病以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现，目前Graves病的病因及发病机制不是完全明确，通常认为是由遗传、环境因素及自身免疫反应等方面的共同作用导致该病的发生[5]TRAb是Graves病特异性抗体，也是Graevs病发病的主要原因，其动态变化直接反映了机体免疫恢复的过程，是判断Graves病患者是否达到免疫缓解以及能否停用ATD的指标，在Graves病的诊断、疗效评估、预后等方面具有重要作用[6-7]。

Graves病属于中医“瘿气”的范畴，主要因愤懑恼怒或思虑日久，致气机郁滞，脾失健运，津液不得输布，凝结成痰，壅于颈前，则成瘿病。初发Graves病多为心肝火旺证，其本为阴虚，阴虚不能制阳则肝火旺盛，一旦情志内伤，则肝失条达，气机郁滞，肝失疏泄，气机紊乱，气郁化火，肝火炽盛。根据此病机结合临床经验总结， 拟定养阴清热汤[8-9]。此方取《医学心悟》之二冬汤及消瘰丸，在此基础上加减化裁而成。方中以麦冬、天冬为君，敛肝阴、养心阴、滋胃阴，除心烦；夏枯草、黄芩、连翘、栀子为臣，清肝经之热以助君药泻火除烦、清热解毒；柴胡疏肝解都,理气畅中，同栀子配伍，可使郁热外达，解肝经之郁滞，白术益气以助君药顾护阴液，燥湿化痰，白芍敛阴泻热，养血柔肝，补阴抑阳，当归养血活血，归芍同用，和血柔肝，增强平肝之效，养血舒筋，同入血分而活血化瘀，珍珠母平肝潜阳、宁心安神，浙贝母、桔梗清热化痰，消肿散结，共为佐使，共奏平肝宁心、活血、化痰之功，诸药合用，滋阴分，泄肝火，宁心神，化痰瘀，共奏滋阴降火、活血化痰之功。现代药理学研究表明，方中麦冬多糖脂质体可促进淋巴细胞增殖，增加T淋巴细胞亚的比例,增强免疫活性；天冬可提高机体内CD3+、CD4+/ CD8+的百分比，活化T细胞[10]；白术提高单核巨噬细胞的吞噬活性,同时增强小鼠的免疫能力[11]；柴胡、黄芩中有效成分胡皂苷D和黄芩苷配伍抑制CCl4诱导的炎症因子基因、蛋白表达,改善肝纤维化[12]；夏枯草、黄芩、连翘等亦有保肝、护肝的作用[13]。

本次研究结果表明，养阴清热汤联合甲巯咪唑治疗较单纯甲巯咪唑治疗能更快地缓解患者症状；更加理想的改善甲状腺功能，维持下丘脑-垂体-甲状腺轴平衡；更快地促进机体免疫缓解，减少TRAb恢复时间，降低TRAb水平。在治疗期间，治疗组不良反应低于对照组，说明养阴清热汤联合甲巯咪唑较单纯甲巯咪唑治疗副作用低，安全性更高。