郭雅婷 欧文胜

摘要： 胃癌是一种全球常见的消化系统肿瘤，早期胃癌的诊治是国内外研究的热点，胃粘膜上皮内瘤变作为胃癌癌前病变，近年来，与之相关的定义、发病机制、内镜诊疗及随访研究颇多。本文就胃粘膜上皮内瘤变的研究近况作一综述。

关键词： 胃癌;上皮内瘤变;发病机制;诊疗

【中图分类号】R730.5    【文献标识码】A    【文章编号】2107-2306（2019）06-215-02

胃癌（gastric cancer，GC）作为常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率虽逐年下降，但其死亡率居高不下，我国因胃癌死亡人数占因恶性肿瘤死亡总人数的14.33%， 居第3位， 仅次于肺癌和肝癌[1]，严重威胁人类健康。经典Correa 癌变模型[2]为：正常胃黏膜→慢性非萎缩性胃炎→慢性多灶萎缩性胃炎→小肠型肠化生→结肠型肠化生→低级别上皮内瘤变（low-grade gastric intraepithelial neoplasia，LGIN）→高级别上皮内瘤变（high-grade gastric intraepithelial neoplasia，HGIN）→GC。作为GC的癌前病变阶段，诊治GIN是防控GC的重要一环，近年来，随着内镜技术发展和临床研究的深入，其定义、发病机制、内镜诊疗等方面研究结论推陈出新，本文对GIN研究近况展开综述。

1、概念

胃黏膜上皮内瘤变（gastric intraepithelial neoplasia，GIN）是一种形态学上以细胞学和结构学异常、遗传学上以基因克隆性改变、生物学行为上以易进展为具有侵袭和转移能力的浸润性癌为特征的癌前病变[4]。2010年WHO分类将胃上皮性肿瘤分为五类：（1）无上皮内瘤变/异型增生;（2）不确定性上皮内瘤变/异型增生;（3）低级别上皮内瘤变/异型增生;（4）高级别上皮内瘤变;（5）粘膜内非浸润性瘤变和浸润性瘤变。本文主要涉及LGIN和HGIN. LGIN是指上皮结构和细胞学异常局限于上皮的下半部， 相当于胃黏膜轻度和中度异型增生. HGIN则是指上皮结构和细胞学异常扩展至上皮的上半部乃至全层， 相当于重度异型增生和原位癌， 即胃黏膜细胞和组织结构明显异常，形态学上接近癌组织。

2.发病机制

2.1 微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）  MSI是指DNA错误复制而导致的肿瘤克隆性增殖。MSI最先在结直肠癌中被发现并被认为是遗传性非息肉病性结直肠癌的特征， 此后又发现于多种散发性肿瘤中 （如胃癌、肺癌、子宫内膜癌） [6]。张道富等[7]研究表明MSI在肠化生一不典型增生一胃癌途径中发挥着一定的作用，且具有累积现象。它的存在代表一定程度的错配修复基因缺陷，可能增加其它基因突变率，特别是部分抑癌基因突变，促进了部分胃癌的发生发展。

2.2 DNA甲基化  DNA 甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化，致使碱基错配进而引发遗传病或癌症。有学者研究发现[8]MSI在胃癌中的发生率为15%-20%， 其可能的机制为hMLH1甲基化。宋健等[9]研究发现GC患者病理组织及胃液DNA中ELMO1基因启动子区均呈高甲基化状态，并有较高的一致性，并且在早期GC中即明显升高， ELMO1基因甲基化可作为GC早期诊断的分子靶标，并且胃液可用于ELMO1基因甲基化检测的良好临床标本。白玉贤等[10]研究显示癌旁对照组织与胃癌组织的Reprimo基因的平均甲基化率（9.71%， 3.76%）具有统计学差异 （P <0.05），因此Reprimo基因的高甲基化率可以作为胃癌的潜在生物标记物。

2.3 细胞抑制基因、蛋白

2.3.1 p53基因 P53基因是一种抑癌基因， 可通过抑制细胞的增殖参与细胞周期的调节， 当P53蛋白发生基因突变时使其失去了对DNA的亲和力， 细胞抑制能力下降， 失去了抗肿瘤活性， 因此， P53突变与肿瘤的形成密切相关[11]。陈数荣等[12]研究发现8-OHdG、P53水平在急慢性炎症组织、胃癌前病变组织、胃癌中阳性水平呈逐渐递增趋势，且均在III、IV期胃癌患者组织、低分化胃癌组织、伴淋巴结转移患者组织中含量明显较高，提示两者可能共同参与胃癌的发生发展、侵润及转移的过程，并且涉及到胃癌恶性生物学行为。且8-OHdG与P53表达呈正相关，提示两者可能存在某种相互作用关系，如果监测胃癌癌前病变患者及胃癌患者的这两个指标，可能对于胃癌的预防、早期诊断机遇预后的判断会有一定，此外特异性地对两者进行抑制可能有效阻断肿瘤的发展，改善预后。

2.3.2  PTEN基因 PTEN基因被认为是继p53之后另一个与肿瘤发病密切相关的重要基因，其编码的蛋白质能抑制细胞G0 /G1 期，组织细胞进入S 期，并能稳定和增强肿瘤细胞间的粘附。临床研究在易患人群中发现，PTEN低表达与胃癌发生发展有关。廖文秋等[13]Meta分析发现与癌旁组织或正常胃黏膜相比，胃癌组织中PTEN低表达的比例明显增高，RR=5.05，95% CI：4.06～6.29;纳入研究不存在发表偏倚。 提示低表达PTEN可能是胃黏膜细胞癌变的危险因素和潜在的分子生物学检测指标。

3、内镜诊疗

目前，GIN的诊断主要依据内镜活组织检查，文献[14]报道称根据病变大小、肉眼形态、病变颜色、表面形态可判断病变良恶性。在传统普通白光内镜（WLE）下，低级别胃上皮异型增生常表現为轻度隆起、白色外观、表面光滑; 高级别胃上皮异型增生常为凹陷改变、红色外观、结节状表现[15]。但仅凭肉眼观察内镜下表现下诊断依据不足，且WLE在内镜下钳取活组织检查深度不足，可能导致病灶漏检。随着放大内镜联合窄带成像技术、（电子）染色内镜、共聚焦激光显微内镜、蓝激光成像、智能分光比色内镜、细胞内镜、拉曼光谱内镜等内镜活组织检查技术的发展，一定程度上提高了胃上皮异型增生检出率。

4总结

GIN作为胃癌演变中重要一环，其分类、发病机制、诊疗措施及随访一直以来都是研究的热点。内镜技术发展、MSI及甲基化检测、癌基因异常表达检测及酶学检测等，均为早诊早治GIN、提高早期胃癌检出率作出了贡献。临床、内镜及病理等的多学科协作诊疗更有益于GIN及GC的诊疗。

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