沈晓红　吕美艳　王丽之　徐象威

[摘要] 目的 分析碳青霉烯類抗菌药物用药频度变化和耐碳青霉烯类药物的主要革兰阴性菌的变化，及其之间的相互关系。 方法 通过医院信息管理系统收集浙江省永康市第一人民医院（以下简称“我院”）2014年1月～2017年12月的碳青霉烯类抗菌药物使用情况，并使用WHONET 5.4版软件计算革兰阴性菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率，并进行相关性分析。 结果 我院碳青霉烯类抗菌药物用药量逐年递增，其中美罗培南使用数量、消耗金额、用药频度增长迅速。我院细菌总检出数逐年递增，其中几种主要革兰阴性菌中，鲍曼不动杆菌4年检出增长率差异有高度统计学意义（P < 0.01），鲍曼不动杆菌对美罗培南及亚胺培南/西司他丁钠耐药率增长趋势差异有统计学意义（P < 0.05），肺炎克雷伯菌对美罗培南耐药率增长差异有高度统计学意义（P < 0.01）。肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌对美罗培南的耐药率与其用药频度呈正相关（P < 0.05）。 结论 随着我院碳青霉烯类抗菌药物的使用与主要革兰阴性菌检测数逐年增多，碳青霉烯类药物的用药频度与部分耐药菌增长存在一定的相关性，应加强对碳青霉烯类药物的管理，控制耐药菌的产生。

[关键词] 碳青霉烯类;用药频度;耐药率;相关性

[中图分类号] R378.996          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（c）-0109-04

Correlation between drug use intensity of carbopenems and drug resistance of common gram negative bacilli

SHEN Xiaohong1   LYU Meiyan1   WANG Lizhi1   XU Xiangwei2

1.Department of Clinical Laboratory， Yongkang First People′s Hospital， Zhejiang Province， Yongkang   321300， China; 2.Department of Pharmacy， Yongkang First People′s Hospital， Zhejiang Province， Yongkang   321300， China

[Abstract] Objective To analyze the changes of defined daily doses of carbapenems antibacterial agents and the changes of main gram negative bacilli of carbapenems resistant drugs， and the relationship between them. Methods The use conditions of carbapenems antibacterial agents in Yongkang First People′s Hospital of Zhejiang Province （“our hospital” for short） from January 2014 to January 2017 were collected by hospital information system， and the resistant rate of gram negative bacilli for carbapenems was calculated by WHONET 5.4 software， and the correlation analysis was performed. Results The amount of carbapenems antibacterial agents in our hospital was increasing year by year， among which， the used number， consumption sum and defined daily doses of Meropenem increased rapidly. The total bacteria inspection results of our hospital were increased year by year， among the several major gram negative bacilli， the growth rate of Acinetobacter baumannii detection among 4 years had highly statistically significant difference （P < 0.01）， as well as， Acinetobacter baumannii had a significant growth resistance to Meropenem and Imipenem/Cilastatin Sodium （P < 0.05）， Klebsiella pneumonia had a significant growth resistance to Meropenem （P < 0.01）. Furthermore， the resistance rate of Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae for Meropenem was positively correlated with the defined daily doses of Meropenem （P < 0.05）. Conclusion Along with the application of carbapenems antibacterial agents and the increased test number of main gram negative bacilli year by year， there is some correlation between defined daily doses of carbapenems and the increase of some drug-resistance bacteria. It is necessary to strengthen the management of carbapenems， and control the production of drug-resistant bacteria.

[Key words] Carbapenems; Defined daily doses; Drug resistance rate; Correlation

碳青霉烯类药物因其具备良好的细胞通透性及对β-内酰胺酶的稳定性等特点，成为治疗超广谱β-内酰胺酶和头孢菌素酶的革兰阴性杆菌引起重症感染的首选药物[1-2]。近年来，随着碳青霉烯类药物的广泛应用，导致产碳青霉烯酶的多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）和泛耐药菌（extensive drug-resistance，XDR）在全球医疗机构中快速增长和流行[3]。2015年我国细菌耐药监测报告提示：肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率分别为22.4%、59.0%，且耐药情况逐年严峻[4]。本研究回顾性分析碳青霉烯类药物用药频度、4种主要革兰阴性菌检出数的变化及对碳青霉烯类抗菌药物耐药率的变化，进一步分析碳青霉烯类药物、用药频度（DDDs）与其耐药率的相关性，旨在加强碳青霉烯类抗菌药物的临床合理应用及管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过医院信息管理系统（hospital information system，HIS）收集浙江省永康市第一人民医院（以下简称“我院”）2014年1月～2017年12月碳青霉烯类抗菌药物的年使用量。同时收集同期患者送检细菌培养标本（痰、血、尿、分泌物等）中分离的病原菌资料，菌株为连续分离的非重复首次分离株，同一例患者不同部位分离的同一种菌只入选第一株。

1.2 药敏试验

所有菌株采用美国BD公司Phoenix 100全自动微生物分析仪进行鉴定及药敏试验。质控菌株包括大肠埃希菌ATCC25922、ATCC27853、肺炎克雷伯菌700603（产ESBL酶阳性质控菌株）等。药敏结果按照美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）[5]标准判读。采用WHONET 5.4版软件统计细菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率。

1.3 用药频度计算

根据世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（DDD）为标准计算DDDs，DDD根据WHO推荐的抗菌药物DDD值及《新编药物学》（第17版）[6]规定的日剂量为准，文献未收载的以药品说明书规定的日剂量为准。DDDs=某药品消耗总量（mg）/该药DDD值。DDDs可用来衡量药物的用药频度，值越大，说明用药频率越大。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据统计及分析，计数资料以率表示，组间比较采用趋势χ2检验，相关性采用Spearman进行相关分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 我院2014～2017年碳青霉烯类抗菌药物消耗量及DDDs变化

我院2014～2017年碳青霉烯类药物主要为美罗培南0.5 g及亚胺培南/西司他丁钠0.25 g/0.5 g两种。在这4年中，美罗培南0.5 g与亚胺培南/西司他丁钠0.5 g消耗量逐年增多，其中美罗培南年度消耗量均多于亚胺培南/西司他丁钠，而亚胺培南/西司他丁钠0.25 g消耗量逐年下降。同时，美罗培南0.25 g DDDs逐年增多，而亚胺培南/西司他丁钠0.5 g DDDs 4年内变化不大，且亞胺培南/西司他丁钠0.25 g DDDs逐年减少，见表1。

2.2 我院2014～2017年主要革兰阴性菌检出数变化

我院2014～2017年总细菌检出数逐年增加，其中革兰阴性菌主要为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌。4种细菌中，鲍曼不动杆菌的检出率由2014年的6.72%增至2017年的9.96%，4年检出率增长差异有高度统计学意义（P < 0.01），肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌4年检出率变化差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 我院2014～2017年主要革兰阴性菌对碳青霉烯类药物耐药率变化与DDDs相关性分析

根据WHONET 5.4 版软件统计的4种革兰阴性菌对碳青霉烯类药物的耐药率结果显示，我院2014～2017年4种主要革兰阴性菌对美罗培南及亚胺培南/西司他丁钠的耐药率逐年增加，其中肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌对美罗培南的耐药率4年增长趋势差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）;鲍曼不动杆菌对亚胺培南/西司他丁钠耐药率4年增长趋势差异有统计学意义（P < 0.05）。通过Spearman相关分析法对革兰阴性菌对碳青霉烯药物耐药率与其相应年份DDDs相关性进行统计，结果显示，肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌对美罗培南的耐药率与其DDDs呈正相关（P < 0.05），其余两种主要革兰阴性菌耐药率与DDDs无相关性（P > 0.05）。而主要4种革兰性菌对亚胺培南/西司他丁钠耐药率与其DDDs无相关性（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

碳青霉烯类药物是特殊使用级抗菌药物，是有效治疗高产AmpC酶和超广谱β-内酰胺酶多重耐药菌引起的严重感染的药物之一，被认为是临床防治革兰阴性菌感染的最后一道防线。近年来越来越多的产碳青霉烯酶的、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌在临床感染患者中发现[7-8]。目前国内外研发机构都在努力研发新的抗菌药物，同时也开展了全国抗菌药物临床应用专项整治活动，全面开展国家抗菌药物临床应用监测网和细菌耐药性监测网工作[9-10]，对医院抗菌药物品种、使用强度、使用金额占药品比例进行监管，以及对医院细菌药敏、耐药及多重耐药菌进行监测及公布。

我院2014～2017年使用的碳青霉烯药物品种较为简单，只有美罗培南、亚胺培南/西司他丁钠两种。分析2种药物历年变化，美罗培南年消耗量及DDDs逐年增多，而亚胺培南/西司他丁钠年消耗量及DDDs变化不多。提示近几年我院临床医生对于在碳青霉烯类抗菌药物品种选择上更倾向于美罗培南。美罗培南与亚胺培南/西司他丁钠相比，其结构式C4位上有一个β-甲基，其可以增加对DHP-I的稳定性，降低肾毒性，同时在硫霉素的2位侧链导入了二甲基羰基吡咯烷基团[11]，不仅降低该侧链的pH值，还进一步改变空间结构和理化特性，降低中枢神经系统及肾毒性。国内外已对美罗培南及亚胺培南西司他丁在细菌感染治疗中的疗效及安全性进行了多项临床随机对照试验[12-13]。研究表明，美罗培南与亚胺培南/西司他丁钠在重症感染治疗中的临床有效率略高，临床治疗率、细菌清除率以及安全性方面相当，而中枢神经系统不良反应发生率却显著降低。此外，美罗培南易通过血-脑脊液屏障，能有效地治疗脑膜炎[14]，对耐药菌和产β内酰胺酶细菌所引起的脑膜炎治疗有重要的临床价值。

近几年，随着医院对细菌药敏及耐药菌检测的重视、检测技术的提高以及感染患者及送检样品的增多，我院细菌中检出数逐年增高。4种主要的革兰阴性菌中，鲍曼不动杆菌的检出率呈增长趋势（P < 0.01），这与近几年国家细菌耐药监测网报道的鲍曼不动杆菌及变化趋势相一致。鲍曼不动杆菌是引起院内感染的重要条件致病菌之一，其对化学消毒剂、湿热、紫外线都有很强的抵抗力，且对氨基青霉素、一二代头孢菌素和一代喹诺酮类抗菌药物天然耐药，因此能够获得抵抗多种抗菌药物的能力，在大多数环境下能获得生存[15]。近年来，鲍曼不动杆菌的耐药情况逐年增加，特别是对碳青霉烯类药物的耐药快速上升，我院2014～2017年其对美罗培南及亚胺培南/西司他丁钠耐药趋势呈现统计学差异（P < 0.05）。这与孟芝君[16]和福泉等[17]报道的医院近年来耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌变化趋势一致。同时肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药性也逐年增加，其中对美罗培南的耐药性呈显著意义的增长（P < 0.01），这也与赵强等[18]研究结果报道的近几年肺炎克雷伯菌通过产KPC-2酶合并外膜蛋白表达异常对碳青霉烯类药物产生耐药导致耐药率增长的结论一致。

目前，对于细菌耐药性的产生，国内外多项研究表明其与抗菌药物的使用强度存在显著相关[19-20]。在本研究中，我院临床抗感染治疗中美罗培南应用更为广泛，因而病原菌对抗菌药物的耐药性也会随之产生。本研究结果显示，美罗培南历年的DDDs与肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌对其耐药率呈显著正相关（P < 0.05）。而亚胺培南/西司他丁钠由于近几年DDDs增长不多，细菌对其耐药率并无存在相关性（P > 0.05），但细菌的耐药率也逐年上升。目前研究认为碳青霉烯耐药的机制较为复杂，且往往多种机制共同发挥作用，如碳青霉烯酶、外排泵系统、与膜孔蛋白有关、与青霉素结合蛋白有关的耐药机制[21]，且革兰阴性菌种类多，有些耐药基因可以通过质粒在各细菌间相互传播，导致新的耐药菌株出现。同时伴随着碳青霉烯类药物的长期及大量使用，细菌也会产生新的耐药基因[22]。因此，当敏感菌株逐渐具备上述耐药机制，使药物失去抗菌活性，耐药菌株不断代替被杀灭的敏感菌繁殖和传播，致使耐药率不断升高。

综上所述，本研究显示肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率与其DDDs呈正相关。主要原因与临床上经验性用药，致使药物DDDs逐年增多相关性较大。针对我院耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌的检出及流行趋势，应加强对碳青霉烯类药物的管理，使其不被滥用，严格实行使用抗菌药物前送检细菌标本培养。强调合理应用碳青霉烯类抗生素、优化碳青霉烯类抗生素的给药方案，控制碳青霉烯药物DDDs，以最大限度地延缓碳青霉烯类抗生素耐药性的发展。本研究亦存在一些不足，如使用回顾性分析方法，方法较为单一，在研究中对碳青霉烯类药物产生的多药耐药也有可能使其他抗菌药物产生，本研究未对其进行排除。在今后的研究中增加更多的统计及筛选病例手段，尽可能排除混杂因素分析碳青霉烯类药物的耐药性。

[参考文献]

[1]  贾天野，汤一苇，孙强正，等.碳青霉烯类抗生素耐药菌的治疗选择[J].传染病信息，2014（5）：315-318.

[2]  Moore LS，Freeman R，Gilchrist MJ，et al. Homogeneity of antimicrobial policy，yet heterogeneity of antimicrobial resistance：antimicrobial non-susceptibility among 108 717 clinical isolates from primary，secondary and tertiary care patients in London [J]. J Antimicrob Chemother，2014，69（12）：3409-3422.

[3]  Eraksoy H. Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa [J]. Klimik Dergisi，2015，27（2）：37.

[4]  国家卫生计生委合理用药专家委员会，全国细菌耐药监测网.2015年國细菌耐药监测报告[J].中国执业药师，2016（3）：3-8.

[5]  Bartsch SM，Huang SS，Wong KF，et al. Impact of Delays between the Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）and the Food and Drug Administration（FDA）Revising Interpretive Criteria for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae（CRE）[J]. J Clin Microbiol，2016，54（11）：2757-2762.

[6]  陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011.

[7]  Li B，Xu XH，Zhao ZC，et al. High prevalence of metallo-β-lactamase among carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in a teaching hospital in China [J]. Can J Microbiol，2014，60（10）：691-695.

[8]  Qureshi ZA，Hittle LE，O'Hara JA，et al. Colistin-Resistant Acinetobacter baumannii：Beyond Carbapenem Resistance [J]. Clin Infect Dis，2015，60（9）：1295-1303.

[9]  卫生部医政司.2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案（节选）[J].中国社区医师：医学专业，2012， 14（8）：407.

[10]  杨小强.我国抗菌药物临床应用监测网工作现状与发展[J].中華临床感染病杂志，2016，9（5）：388-392.

[11]  Zhanel GG，Simor AE，Vercaigne L，et al. Imipenem and meropenem：Comparison of in vitro activity，pharmacokinetics，clinical trials and adverse effects [J]. Can J Infect Dis，2016，9（4）：215-228.

[12]  刘茂昌，葛苗苗，陈渝军，等.美罗培南与亚胺培南/西司他汀治疗重症感染疗效与安全性的Meta分析[J].中国抗生素杂志，2014，39（10）：785-790.

[13]  Nakane T，Tamura K，Hino M，et al. Cefozopran，meropenem，or imipenem-cilastatin compared with cefepime as empirical therapy in febrile neutropenic adult patients：A multicenter prospective randomized trial [J]. J Infect Chemother，2015，21（1）：16-22.

[14]  李志业，冀建伟，邢玲.美罗培南持续静脉泵入治疗化脓性脑膜炎的效果分析[J].中国实用神经疾病杂志，2016， 19（18）：128.

[15]  Pournaras S，Koumaki V，Gennimata V，et al. In Vitro Activity of Tigecycline Against Acinetobacter baumannii：Global Epidemiology and Resistance Mechanisms [J]. Adv Exp Med Biol，2016，897：1-14.

[16]  孟芝君.2012-2014年我院鲍曼不动杆菌临床分布与耐药性分析[J].中国药物与临床，2016，16（7）：980-982.

[17]  福泉，包丽丽，张迪，等.2011至2015年某院临床分离的鲍曼不动杆菌耐药性变迁及标本分布[J].中国实验诊断学，2016，20（11）：1878-1880.

[18]  赵强，郭玲，叶丽艳，等.耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌医院感染流行特征分析[J].中华医院感染学杂志，2016， 26（21）：4809-4811.

[19]  Zhou C，Chen X，Liwen WU，et al. Distribution of drug-resistant bacteria and rational use of clinical antimicrobial agents [J]. Exp Ther Med，2016，11（6）：2229-2232.

[20]  Marshall BM，Robleto E，Dumont T，et al. The frequency of antibiotic-resistant bacteria in homes differing in their use of surface antibacterial agents [J]. Curr Microbiol，2012， 65（4）：407-415.

[21]  Nordmann P. Gram-negative bacteriae with resistance to carbapenems [J]. Med Sci（Paris），2010，26（11）：950-959.

[22]  Hua Y，Qu F，Shan B，et al. Detection of the mcr-1 Colistin Resistance Gene in Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae from Different Hospitals in China [J]. Antimicrob Agents Chemother，2016，60（8）：5033-5035.