余辅松 邓华 林艳株

【摘 要】： 本文综述可注射缓释微球质量控制，处方工艺相关理论及技术，并对该剂型的进一步研发进行展望。

【关键词】：可注射微球、质量控制、处方工艺

【中图分类号】R977.1【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2019）09-03--01

药物制剂技术从传统剂型（丸、丹、膏、散）发展到常规剂型（颗粒、片剂、胶囊等），进一步发展到缓控释、靶向剂型、时间脉冲剂型和随症调控式剂型。新剂型，带来了新技术的运用，其中缓控释迟制剂中，生物物理靶向技术-微球技术，近年来研究可谓是水深火热。本文将从分析国内外产品研究及上市现状、质量控制指标与评价方法、处方工艺研究方法等方面给予总结。

1.1 概述

微球：指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。[1]粒径范围（1-500um）：微米级、纳米级（粒径小于500nm也称纳米球、纳米粒），其研究范围小到几纳米，大到800um， [2]可注射微球粒径：1-300μm。 [1]

研发可注射微球具有的优点很多，表现在减少给药次数、增加病人的顺应性、降低系统毒性、降低治疗费用、提高治疗效果、维持有效血药浓度。目前可注射微球应用的药物分子及症状主要在生物类产品、多肽和蛋白质、疫苗、小分子等，慢性疾病、精神障碍的靶向和局部治疗4]：国外可注射微球产品：Lurpon Depot?、Nutropin Depot?、Zoladex?、PlenaxisTM、Sandotatin LAR?、Decapeptyl?、Depo-Provera、Viadur、Suprefact Depot、Risperdal Consta、Vivitrol、Bydureon [2]。国内微球缓释研究单位：北京博恩、上海丽珠、山东绿叶等。国产的产品醋酸亮丙瑞林已经上市，在研的产品有艾塞那肽缓释微球、伊哌立酮缓释微球、阿立哌唑缓释微球、胸腺五肽缓释微球、干扰素缓释微球、胰岛素缓释微球等。

1.2 质量控制指标与评价方法：

可注射微球质控指标为：外观形态、粒径及分布、载药量及包封率、体外释放、体内分布试验、有机残留、表面特性、生物相容性和生物降解性等。

外观形态要求：圆整球状或椭圆实體。粒度及分布：大小一致、不沾黏、分布均匀。载药量及包封率：载药量大、包封率高，可使用HPLC、UV、IR等测试。体外释放度：要求突释作用小、释药速度缓慢恒定，可参考的有膜扩散法、透析释药法、连续流动法、定位取样法、制备和分离法、培养法、溶出度法等。[3-4]。体内分布试验：要求均匀分布、浓度缓慢释放，测试方法有同位素跟踪法、免疫学法、生物检定法、色谱与质谱法。使用的仪器有HPLC、LC-MS、RIA等。有机溶剂残留量：采用药典附录中方法 （GC），测定残留量，制剂的溶剂残留应符合规定的限度。表面特性：用显微镜，观察微球表面是否光滑，是否有孔洞，孔洞数量多少。生物相容性及降解性：要求缓释材料与生物体完全相容、体内无害、降解成无毒化合物、生理途径可排泄。

1.3 处方工艺

1.4 制剂稳定性研究方法：影响因素试验、加速试验、长期试验研究产品的稳定性。

1.5 可注射微球的挑战：突释”、包封率、有机溶剂残留、蛋白药物活性控制

1.6 总结：综上述，可注射微球在某些疾病治疗中，具有广阔的应用价值.市场回报相当丰厚，可惜我国市场一直被欧美日所垄断。近年来，国内优秀药企及研究机构，也率先在该领域取得阶段性成就。多肽、蛋白类药物可注射微球是未来新剂型的重要应用方向，该市场势必引起“制药诸侯”群雄逐鹿！

参考文献

高萍， 丁平田， 陈大为. 注射用长效微球体外释放特性的研究进展[J].中南药学， 2005， 3（2） ：105-107

陆伟根， 任德权， 王培全等. 注射用缓控释给药系统的研究进展[J] .中国新药杂志， 2007， 16（1） ： 840-843

C.Washington. International Jurnal of Pharmaceutics Drug release from microdisperse       systems：  a critical review [J]International Jurnal of Pharmaceutics， 1990， 1（58）： 1-12

蒋学华， 廖工铁.靶向微球给药系统质量评价[J]华西药学杂志1993， 8（2）： 99-104

梁秉文， 黄胜炎， 叶祖光. 新型药物制剂处方与工艺[M]. 北京：化学工业出版社：14-21.

Jeffrey Cleland， Olufunmi Johnson， Scott Putney. Recombinant human growth hormone poly（lactic-co-glycolic acid） microsphere formulation development[J].Advanced drugs delivery review， 28（1）： 71-74.

郑婷， 张月红， 陈彤等. 可注射微球的研究进展及展望[J]. 产业与科技论坛， 2011， 10 （13） ： 81-82

艾国， 程远国. 蛋白质多肽长效微球注射剂的体内药动学及分析方法研究进展[J].中国新药杂志， 2007， 16（7）： 501-505.