变态反应性支气管肺曲霉菌病继发肺诺卡菌感染一例并文献复习

2019-08-20黄东东蒋涛肖建顾海波孙丽李宁

国际呼吸杂志 2019年15期

黄东东蒋涛肖建顾海波孙丽李宁

浙江大学医学院附属第四医院呼吸与危重症医学科,义乌322000

变态反应性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)患者的常规治疗是以激素治疗为主的治疗,这类患者常伴有免疫功能的减低,对于这类患者继发的感染临床需考虑到少见的机会致病菌的感染[1-3]。目前国内外关于ABPA 继发诺卡菌的感染缺乏大量的病例报道,仅2012 年Sharma等[4]报道的1例个案报道。下面将浙江大学医学院附属第四医院1 例ABPA 患者继发肺诺卡菌感染的临床资料进行分析,并文献复习,以提高临床医生对该类疾病的认识。

1 临床资料

患者,女,54岁,因 “反复咳嗽咳痰50 余年,加重伴气喘1周”于2017年8月16日入院。患者反复咳嗽50余年,自幼出现,痰量多,多为白色泡沫痰,无活动后呼吸困难,症状较重时,外院" 头孢类" 抗感染治疗可好转。1年来患者咳嗽咳痰较前频繁,外院常规抗感染疗效不佳,近1周咳黄脓痰,伴乏力纳差,伴胸闷、气喘,无发热等不适,外院查胸部CT 提示：两肺支气管扩张伴感染,外院给予非特异性抗感染治疗3 d,咳痰及气喘加重,2 d前至浙江大学医学院附属第四医院门诊就诊,门诊以 “支气管扩张伴感染”收入院。既往史：既往3年前有肺结核病史,规范抗结核治疗后好转;否认糖尿病、结缔组织病、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等影响免疫系统疾病。患者入院后体温37.4℃,血压135/79 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),脉搏73 次/min,呼吸20 次/min,无吸氧状态下指测血氧饱和度94%,右上肺可闻及湿性啰音,两肺闻及弥漫呼气相哮鸣音。血常规：白细胞计数6.7×109/L,嗜酸粒细胞百分比18.2%、嗜酸粒细胞绝对值1.22×109/L、C反应蛋白33 mg/L;胸部CT (图1)：右上肺斑片影伴支气管腔内高密度影,双肺多发支气管扩张伴散在感染。右肺门及纵隔淋巴结肿大。血清总免疫球蛋白E 升高6 340 kU/L;血清烟曲霉IgM升高 (125 kU/L);血清烟曲霉IgG 升高 (＞500 kU/L)。支气管镜检查：右上叶及右下叶背段管腔黏膜肿胀,右上叶前段痰栓堵塞 (图2)。支气管肺泡灌洗液抗酸染色多次重复检测均为阴性,痰培养及支气管肺泡灌洗液培养均提示烟曲霉菌。诊断ABPA明确,给予甲泼尼龙片32 mg(相当于0.5 mg·kg-1·d-1)及伊曲康唑口服液200 mg,2次/d治疗,患者咳嗽咳痰及气喘症状明显改善,患者于2018 年8 月25 日出院,门诊随诊,期间患者咳嗽咳痰及气喘逐渐好转,治疗2周后甲泼尼龙片逐渐减量,治疗4周后患者复查胸部CT 示肺部病灶明显好转。

图1 患者入院诊断为 ABPA 时胸部CT (2017 年8 月15日)

ABPA 患者经过伊曲康唑及甲泼尼龙治疗5周后,患者在家中开水烫伤右下肢,烫伤1周后 (ABPA 治疗6周后)患者出现发热、咳嗽咳黄脓痰,伴胸闷、气喘,患者再次入院,体温39.9℃,血压123/63 mmHg,脉搏98次/min,呼吸23次/min,呼吸急促,双肺呼吸音粗,左肺可闻及弥漫哮鸣音,两肺可闻及湿啰音,双侧颊黏膜溃疡,均约2 cm×3 cm,舌尖溃疡约1 cm×2 cm,左侧嘴角有溃疡,右脚背有一约3 cm×5 cm 烫伤瘢痕,愈合可,双下肢Ⅱ度凹陷性水肿。复查肺部CT (图3)：对比2017年8月15日结果,原右肺上叶病灶吸收好转,但两肺感染较前片进展,以右下肺最为明显。两肺支气管扩张。血常规：白细胞计数16.6×109/L、中性粒细胞百分比96.9%、淋巴细胞百分比1.9%、嗜酸粒细胞百分比0.1%;C 反应蛋白561.1 mg/L;血清总IgE 821 kU/L;降钙素原定量检测5.33μg/L。血清淋巴细胞亚群测定：淋巴细胞总数481×106/L、总T 淋巴细胞CD3+281×106/L、细胞毒T 细胞CD8+63.5×106/L、辅助T 细胞CD4+218×106/L、自然杀伤淋巴细胞CD (16/56)+9.36×106/L、总B 淋巴细胞CD19+37.84%、细胞毒T 细胞CD8+%13.00%、CD4+/CD8+比值3.43、自然杀伤细胞CD16+/CD56+1.94%。入院后继续予甲泼尼龙片16 mg/d、伊曲康唑口服液200 mg 2次/d,治疗ABPA,同时给予美罗培南注射液500 mg每8小时1次治疗。进一步检查：痰液革兰染色提示为阳性杆菌,痰弱抗酸杆菌阳性,考虑为诺卡菌,抗菌药物改为美罗培南注射液500 mg每8小时一次联合口服甲氧苄啶-磺胺甲噁唑片160 mg/800 mg,3次/d抗感染治疗;因患者ABPA 病史,计划继续甲泼尼龙片16 mg/d联合伊曲康唑口服液200 mg,2次/d治疗。治疗2周后胸部CT 见图4。多次痰培养提示诺卡菌属大量,通过质谱和基因测序提示为赛氏诺卡菌 (N-cyriacigeorgica),见图5。

图2 患者入院时支气管镜检查可见大量痰栓

经过2周的治疗,患者的发热、咳嗽、咳痰、气喘等症状好转,复查患者胸部CT 提示肺部病灶有改善 (图4),建议患者出院,继续口服甲氧苄啶-磺胺甲噁唑片(160 mg/800 mg,3次/d)抗感染治疗,口服甲泼尼龙片(8 mg,2 次/d),伊曲康唑口服液 (200 mg,2 次/d)治疗,建议门诊随诊治疗。

2 讨论

直至2018年9月30日,以 “诺卡菌”、 “变态反应性支气管肺曲霉菌病”组合为检索词,通过万方数据库和中国期刊全文数据库进行检索,均未检索到相关文献。以“nocardiosis”及 “allergic bronchopulmonary aspergillosis”在Pub Med数据库检索到外文文献1 篇,为个案报道[4]。报道的病例包括我院报道的这1例总共2例患者的临床特征,见表1。

图3 ABPA 治疗6周后患者合并诺卡菌感染时胸部CT

图4 ABPA 合并诺卡菌治疗2周后胸部CT

从2例患者可以看出,他们的平均年龄显示为中老年患者。他们均为在ABPA 在糖皮质激素治疗过程中出现咳嗽、咳脓痰、气喘、发热。肺部体征表现为有呼气性哮鸣音,可有湿性啰音、支气管呼吸音。CT 表现均为在有肺结构性的改变的基础上出现感染,Sharma等[4]报道的患者CT 表现为肺气肿,肺大疱,支气管扩张的基础上出现感染病灶;我院报道的该例患者表现为在囊性支气管扩张的基础上再发肺部片状感染病灶。从该两例患者可以看出糖皮质激素是使用为诺卡菌感染的高危因素。2 例患者治疗后均好转,预后良好。

ABPA 是机体对烟曲霉菌在气道定植后产生的复杂超敏反应,几乎只发生在哮喘或囊性纤维化患者中[5]。在慢性病例中,反复发作的支气管梗阻、炎症和黏液嵌塞可导致支气管扩张、纤维化和呼吸功能受损[6]。目前尚不完全清楚ABPA 的发病机制[6-7]。暴露于空气中的曲霉菌孢子的强度与该真菌致敏率之间没有相关性[8]。研究认为T 细胞在ABPA 中发挥重要作用,其中支气管肺泡淋巴组织和全身淋巴组织对曲霉菌抗原的Th2 CD4+细胞应答均增加[6]。对曲霉菌应答的T 细胞会产生细胞因子IL-4、IL-5和IL-13,这些细胞因子进而导致ABPA 患者血液和气道中嗜酸粒细胞增多及IgE升高[6,9]。Sharma等[4]报道的患者存在支气管哮喘[4],本例患者肺部存在囊性纤维化。该2例病例均存在呼气性呼吸困难。根据诊断标准诊断为ABPA 后,均开始给予糖皮质激素及伊曲康唑治疗。

诺卡菌病是一种不常见的革兰阳性细菌感染,由诺卡菌属的需氧放线菌引起,其侵入人体的方式包括吸入、经口摄入、皮肤直接侵染。对人类致病的,目前报道的诺卡菌病的常见菌种为新星诺卡菌复合体、巴西诺卡菌、鼻疽诺卡菌、塞氏诺卡菌 (N.cyriacigeorgica),我们报道的病例即为N.cyriacigeorgica。大多数诺卡菌感染患者均存在免疫功能受损,最常见的为细胞介导的免疫异常[10],在一项纳入了1 050例病例的回顾性研究中,64%的患者免疫功能受损[6]。最常见的原因是糖皮质激素、恶性肿瘤、器官移植和造血干细胞移植以及人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV)感染[11]。有研究认为,几乎每一种需要长期使用糖皮质激素治疗的疾病都可伴有诺卡菌病[6,11-13]。体液免疫在诺卡菌病中的作用尚未知晓。小鼠模型表明,体液免疫的重要性不及细胞介导免疫[14-15]。没有证据表明在诺卡菌感染中B 淋巴细胞可直接影响宿主防御能力[16]。2例患者表现为在使用糖皮质激素过程中继发诺卡菌感染,本院报道的患者免疫细胞提示细胞免疫功能减退,全身性应用糖皮质激素对固有免疫和获得性免疫产生影响,这些影响使患者易发生感染,故2例患者感染诺卡菌考虑为糖皮质激素引起的免疫功能减退有关。