张秀军 陆建春 史建国 郑书琴 柳龙根

作者单位：213000 江苏常州 常州市第三人民医院肝病科

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C， CHC)是一种世界性疾病，随着抗丙型肝炎病毒(hepatitisC virus，HCV)的直接作用抗病毒药物(directacting antiviral agents，DAAs)的不断研发上市，无干扰素的抗HCV方案逐步成为可能。本研究回顾性分析了126例丙型肝炎患者应用DAAs治疗的过程，总结其疗效和安全性，以指导更多的患者安全、合理、有效地用药，现将结果报道如下。

资料与方法

一、研究对象

收集2015年6月至2017年12月于 我院住院，并使用DAAs抗病毒治疗的慢性丙型肝炎、代偿期丙型肝炎肝硬化及失代偿期丙型肝炎肝硬化患者共126例，对其临床资料进行回顾性分析。慢性丙型肝炎及丙型肝炎肝硬化诊断按2015年中国丙型肝炎防治指南标准[1]。

二、观察指标

检测抗病毒治疗前、后血清HCV RNA载量，了解病毒学应答情况。抗病毒治疗4周时血清HCV RNA低于检测下限为快速病毒学应答( rapid virological response，RVR)、抗病毒治疗结束时HCV RNA低于检测下限为治疗结束时病毒学应答(end treatment virological response，ETVR)，抗病毒疗程结束后24周时血清HCV RNA低于检测下限为持续病毒学应答(sustained virologic response，SVR)，观察各组患者的RVR、ETVR及SVR比例。HCV RNA载量采用RT-PCR法，以罗氏Cobas全自动核酸分析仪及配套试剂检测，最低检测下限为15 IU/mL。监测治疗前、后肝功能，观察治疗过程中出现的不良反应。

三、统计学处理

结 果

一、患者一般情况和基线特征

纳入的126例患者中，男性61例，女性65例，年龄最大73岁，最小22岁，平均年龄(35.2 ±3.2)岁；其中慢性丙型肝炎患者62例，代偿期肝硬化患者为36例，失代偿期肝硬化患者26例；输血感染者72例，单采血浆者17例，静脉吸毒者5例，文眉者1例，31例患者无可疑感染因素，感染途径不详。DAAs初治患者97例，干扰素经治患者(应答不佳/停药复发/干扰素不耐受)29例；1a型1例，1b型97例， 2a型18例，3a型1例，3b型8例，6b型1例。合并疾病主要有：肝癌10例，HBV感染4例，高血压病48例，糖尿病22例，胃溃疡3例，肺癌2例，冠状动脉粥样硬化性心脏病2例，癫痫1例，甲状腺功能亢进症1例。基线HCV RNA水平7.14×102～7.65 × 108IU/ml。治疗方案的选择：索非布韦(Sofosbuvir,SOF)4例，SOF+利巴韦林(Ribavirin,RBV)8例，SOF+RBV+干扰素 11例，SOF+ 达卡他韦(Dasabuvir,DCV)62例，SOF+雷达帕韦(Ledipasvir,LDV)31例，SOF+卡波费韦1例，SOF +维帕他韦(Velpatasvir,VEL)9例。

二、治疗过程及疗效

(一)患者抗病毒方案及转归 纳入的126例患者中，慢性丙型肝炎患者抗病毒疗程12周、丙型肝炎后肝硬化患者抗病毒疗程24周，所用DAAs药物均为患者自购于我国香港地区、日本及印度。1例失代偿期肝硬化患者在治疗过程中因消化道出血死亡，1例失代偿期肝硬化合并肝癌患者在治疗结束10周时因肝癌死亡，其余124例患者均完成了标准疗程并停药随访24周以上。其中2例PR经治的肝硬化患者分别服用SOF/SOF+RBV抗病毒治疗，在疗程结束时很快出现复发，后服用SOF+DCV后获得SVR。1例服用SOF+LDV的PR经治失代偿期肝硬化患者在治疗结束20周复发，后服用SOF+VEL 24周后获得SVR，其余121例患者均获得SVR。不同基因分型患者的抗病毒方案选择见表1。

(二)不同疾病进程患者抗病毒应答水平 DAAs抗病毒治疗丙型肝炎总的SVR率为97.58%(121/124)，慢性丙型肝炎患者SVR率为100%(62/62)，丙型肝炎肝硬化患者SVR率为94.74%(36/38)，失代偿期丙型肝炎肝硬化患者SVR率为95.83%(23/24)。三组患者应答水平无显著差异(P>0.05)。

(三)初治患者及PR方案经治患者应答水平比较 初治患者的SVR率为100%(97/97)，PR经治患者SVR率88.89%(24/27)，初治患者的SVR率明显高于PR经治患者，差异有统计学意义(P<0.05)。

(四)不同基因分型患者应答水平比较 1b型患者SVR率为96.91%(92/95)，1a、2a、3a、3b、6b型患者 SVR率均为100%，各组患者SVR率无明显差异(P>0.05)。

表1 不同基因分型患者的抗病毒方案

(五)抗病毒治疗前后生化学应答 治疗结束后24周复查患者肝功能较抗病毒治疗前明显改善，丙氨酸氨基转移酶(alanine minotransferase，ALT)较治疗前下降，天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino transferase， AST)较前下降，差异均具有统计学意义(P均<0.05)；抗病毒治疗后白蛋白(albumin，Alb)、胆碱酯酶(cholinesterase， CHE)水平较抗病毒治疗前升高，差异均具有统计学意义(P均<0.05)(见表2)。

三、不良反应和药物相互作用

1例合并癫痫患者在治疗一周内出现癫痫发作，服用苯妥英钠症状改善后未再复发。其他患者在治疗初仅部分出现轻微不良反应，主要表现为乏力15例(12.09%)、头晕者6例(4.83%)、头痛者2例(1.61%)、皮疹者2例(1.61%)、发热者1例(0.81%)、腹泻者1例(0.81%)，为未特殊处理，不影响患者完成标准疗程。本研究中DAAs与基础疾病用药无明显相互作用。

讨 论

我国丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染者约979万[2]。 PegIFN联合RBV(简称PR方案)曾经是治疗CHC的标准治疗方案[3]。近年来，针对不同靶点的DAAs得到了迅速发展，DAAs疗程短、SVR率高、耐受性好，不良反应发生率低[4]，在欧美国家已经成为标准一线治疗方案。欧洲肝脏病学会(European Association for the Study of the Liver， EASL)发布的《丙型肝炎治疗指南》中明确指出，由HCV感染引起的代偿期或失代偿期肝硬化患者应考虑治疗；有明显肝纤维化或肝硬化( METAVIR评分F3～F4期)的患者应优先治疗；失代偿期肝硬化患者( Child-Pugh B级和C级)应尽快使用不含干扰素的方案治疗[4]。

本研究所观察的126例HCV感染者中，所采用的DAA治疗方案均为2015年中国指南及EASL指南推荐的DAAs治疗方案。1例失代偿期肝硬化患者在治疗过程中死亡，死亡原因为肝硬化并发症(消化道出血)，1例失代偿期肝硬化合并肝癌患者在治疗结束10周时因肝功能衰竭死亡，两例死亡病例均考虑和疾病本身进展有关，但仍需扩大样本量并加强长期随访以进一步证实。其余124例患者均获得ETVR，其中2例PR方案经治的丙型肝炎肝硬化患者在治疗结束后12周内复发，1例PR经治的失代偿期肝硬化患者在治疗结束20周时复发，其余121例患者均获得SVR，总的SVR率为97.58%，其中慢性丙型肝炎、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化患者的SVR率分别是100%，94.74%，95.83%，与国外数据基本一致[5-11]。SURVEYOR-II研究[12](第3部分)观察了Glecaprevir/Pibrentasvir治疗基因3型、初治及PR经治肝硬化人群的有效性，其SVR12分别为98%，96%。本研究显示DAAs初治患者的SVR率为100%，明显高于PR经治患者的SVR率(88.89%)，且3例复发的患者均为PR经治患者，分析引起这个差异的原因可能与基因分型、宿主及DAAs方案不同等因素有关，这提示针对PR经治患者的抗病毒方案选择应更加慎重。本研究中HCV基因型以1b型为主(76.61%)，其SVR率为96.91%，其他基因分型SVR率均为100%，不同基因分型的SVR率无显著差异，考虑主要和目前DAAs多为泛基因型有关。

使用DAA治疗HCV感染时可能引发乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活，从而导致严重肝脏问题甚至死亡[13]，有研究发现HBV再活动的主要相关因素是基线时HBsAg阳性[14]，本研究合并HBV感染者4例，抗病毒治疗前检测HBV DNA水平均低于检测下限，治疗结束12周复测未见激活，但4例患者基线HBsAg均阳性，故仍需密切随访。

表2 抗病毒治疗前后生化学应答

与抗病毒治疗前相比，a：t=2.21，b：t=2.84，c：t=-2.07，d：t=-2.32，P均<0.05

2017年亚太肝病研究学会年会报道的一项来自中国的研究显示[15]，DAAs治疗使患者Child分级、肝功能改善，对于肝纤维化和肝硬化的改善与相对较长疗程的聚乙二醇干扰素α治疗类似，而且在治疗结束后还有进一步的好转。本研究显示随着HCV RNA的清除，患者ALT和AST水平较治疗前下降，提示肝脏炎症减轻；Alb及CHE水平较前升高，提示肝脏合成及储备功能恢复，均提示肝脏功能好转。本研究中患者在DAAs治疗过程中耐受性良好，不良反应发生率低且症状轻微，未特殊处理，与文献报道一致[16]。

综上，标准方案的DAAs治疗丙型肝炎临床疗效确切，安全性良好，且疗程较PR方案明显缩短，对于不能耐受PR方案的失代偿期丙型肝炎肝硬化和既往PR治疗失败的患者也可明显获益。DAAs治疗可有效改善肝脏功能，进而对肝纤维化和肝硬化也有一定改善作用。但DAAs临床应用时间尚短，对于其抗病毒治疗的持久性，丙型肝炎肝纤维化、肝硬化长期改善情况甚至对丙型肝炎肝细胞癌发生率的影响还需要更长期的随访观察。