王忠 刘启榆 杨伟 周西 范丹丹

肝癌在全球患病率均较高，5年生存率约10%～15%，我国每年死于该病的患者超过40万，部分患者因错过手术时机，仅能采取保守治疗[1]。经导管动脉化疗栓塞(TACE)是常用的保守治疗方式，它能促进肿瘤坏死，达到治疗目的，然而，临床关于TACE化疗药物选择、栓塞剂尺寸等仍有争议[2]。近年来，载药微球TACE(DEB-TACE)在肝癌治疗中被应用，它可对化疗药物栓塞球事先进行加载，从而使其与肿瘤接触时间延长，并降低药物毒性，控制进入血液系统内的药物浓度[3]。为了进一步了解该方案在肝癌中的应用价值，本研究纳入90例无法手术的肝癌病例进行研究，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取我院2016年1月—2017年1月收治的无法手术肝癌患者90例，所有患者均给予经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗。根据随机数字表法分成对照组(45例)、观察组(45例)。对照组男23例，女22例，年龄46～78岁，平均(65.72±11.69)岁；肿瘤直径3～8 cm，平均(5.46±1.74)cm；肿瘤个数：多发12例、单发33例；Child-Pugh肝功能分级：A级26例、B级19例。观察组男21例，女24例，年龄45～79岁，平均(66.17±12.86)岁；肿瘤直径3～8 cm，平均(5.43±1.68)cm；肿瘤个数：多发10例、单发35例；Child-Pugh肝功能分级：A级28例、B级17例。研究方案经本院伦理委员会获批，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

二、纳入与排除标准

(一) 纳入标准

(1)参考《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[4]诊断，经病理穿刺证实；(2)有根治性手术禁忌；(3)入院前无TACE干预史；(4)无动静脉瘘；(5)无胆管、肝静脉、门静脉癌栓；(6)知情同意。

(二)排除标准

(1)心、脑、肾、肺等系统严重损害；(2)接受靶向药物、射频消融等其他治疗；(3)要求调整栓塞材料；(4)既往有肝部手术史。

三、治疗方法

术前行MRI、CT、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图、凝血功能等检查。介入器材主要为血管鞘、微导管、穿刺针、导丝，术前4 h禁食。肝动脉造影：选取仰卧位，常规铺巾、消毒，经利多卡因(浓度为2%)行局麻，利用Seldinger技术对股动脉进行穿刺，取5F血管鞘置入，行肝总动脉造影，观察肿瘤血供、数目、位置、大小等情况。若肝区存在造影剂空白处，则需对膈下动脉、肠系膜上动脉等造影，分析血供是否处于异常状态。对照组采用传统TACE治疗(cTACE)，即30 mL碘油混悬液+40 mg表阿霉素(浙江海正药业 国药准字X19990280)行化疗栓塞。观察组采用载药微球TACE(DEB-TACE)治疗，即CalliSpheres载药微球(江苏恒瑞)+表阿霉素行化疗栓塞。经注射液将CalliSpheres载药微球(7 mL)吸出，使注射器处于竖立状态，等待微球沉降(约2～3 min)，推出上部清液。抽取葡萄糖水，使表柔比星(40 mg)完全溶解。经注射器抽出化疗药物，使化疗药、微球混合，每隔5 min轻轻摇晃1次，载药30 min。待化疗药完全被微球吸附后，根据1∶1比例取非离子型对比剂加入，轻摇，使其混合，等待5 min便可使用。经脉冲式注射(1 mL/min)，待对比剂流速停滞，或者速度非常缓慢，则停止给药。术后通过造影观察是否栓塞完全，待栓塞满意，可将血管鞘、导管撤出，针对穿刺点给予加压包扎止血。穿刺侧制动6 h，于24 h后才可活动。

四、观察指标

(1)临床疗效[4]：于治疗后3个月评估短期疗效。完全缓解：经MRI、CT检查提示肿瘤显影彻底消失；部分缓解：肿瘤显影较治疗前减少≥30%；稳定：肿瘤较治疗前无明显缩小，也未见明显增加；进展：有新病灶形成，或与治疗前比较，肿瘤增加≥20%。总缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。(2)血清指标：分别在治疗前、治疗1周、治疗4周采集3 mL静脉血，离心25 min(3 000 r/min)，分离血清，经酶法测定AST、ALT、Alb水平，试剂盒由北京奥维亚生物提供。(3)随访24个月，分析不良反应发生率与预后情况。

五、统计学方法

结 果

一、两组短期疗效比较

观察组、对照组总缓解率分别为80.00%、75.56%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、两组肝功能比较

在治疗1周，两组血清AST、ALT较治疗前明显增高，但在治疗4周，两组血清AST、ALT下调，其中观察组低于对照组(P<0.05)，见表2。

三、两组不良反应分析

两组体温增高、胆道损伤、恶心、腹痛、呕吐发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。所有患者均为轻度反应，未见严重反应病例。

表1 两组短期疗效比较(例数，%)

表2 两组肝功能比较(±s)

注：与治疗前比较，#P<0.05

表3 两组不良反应分析(例数，%)

注：△为连续性校正卡方检验

四、两组24个月的生存、死亡、复发情况分析

观察组有22例(48.89%)生存，23例(51.11%)死亡，6例(13.33%)复发。对照组有12例(26.67%)生存，33例(73.33%)死亡，8例(17.78%)复发。观察组生存率高于对照组，死亡率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.727，P=0.030)。两组复发率比较差异无统计学意义(χ2=0.338，P=0.561)。

讨 论

本研究通过观察患者的短期疗效，发现cTACE、DEB-TACE的短期效果无明显差异，表明两种栓塞方案的短期疗效均比较理想。然而，通过观察两组肝功能，提示两组治疗1周后均出现肝功能紊乱，具体表现为血清AST、ALT上调，主要因栓塞治疗可造成非肿瘤组织缺氧、缺血所致。不过在治疗4周时，两组血清AST、ALT均有所恢复，其中观察组恢复更明显。提示载药微球的应用能进一步保护肝功能。在本研究中，两组治疗前后Alb未见明显变化，这可能与观察时间短，纳入病例数少等因素有关。DEB-TACE是一种新的化疗栓塞方案，DEB能对所需化疗药物进行加载，并对药物释放有持续调控作用[5]。研究表明化疗药物经载药微球加载后，能提高药物在肿瘤组织内的浓度，使其作用癌细胞的时间延长，保护肝功能，增强疗效[6]。这为本研究结论提供了理论依据，笔者推测载药微球可能通过延长癌细胞作用时间，从而对肝功能进行保护，纠正肝功能紊乱。

本研究提示两种方案均未引起严重不良反应，且组间不良反应发生率比较未见显著差异。有研究提示DEB-TACE能减少不良反应发生[7]，与本研究结论相悖。笔者分析这可能与本研究纳入病例数少有关，未来需扩大样本量进一步论证。通过观察两组中期预后，表明DEB-TACE方案能降低24个月的死亡率，提高生存率。既往有研究发现cTACE方案短期疗效良好，但该方案存在两面性，它既能促进肿瘤组织死亡，也可增强其恶化程度[8]。而DEB-TACE则对局部癌组织控制较好，化疗药释放时间明显延长，药物浓度增高，有利于提高疗效，延长生存时间。在本研究中，两组中期复发率比较未见显著差异，提示两种方案的中期复发风险相当。有研究提示虽然DEB-TACE短期效果较理想，但也存在缺陷，如残余癌组织在缺氧状态下，可能上调肿瘤生长因子水平，引起局部复发[9]。另有研究发现，即便DEB-TACE能抑制瘤体局部生长，但患者可能已有新病灶形成[10]。因此，患者在治疗期间必须定期复查，观察肿瘤生长情况，便于尽早采取措施处理，降低复发率和死亡率。