阿洛伐他汀联合复方丹参片治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效和安全性

2019-08-19张信娟田尧

肝脏 2019年7期

张信娟田尧

作者单位：226600 江苏南通大学附属海安医院消化内科

随着人们生活方式和饮食习惯的改变，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年攀升，已成为仅次于病毒性肝炎的慢性肝病[1]。肥胖、2型糖尿病和脂质代谢异常等是导致NAFLD发生的主要高危因素，在脂质代谢异常中，高甘油三酯血症和高胆固醇血症是其中最主要的危险因子[2]。但降血脂药物在治疗脂肪性肝病中的作用尚有争议。近年来，我们对NAFLD患者采用阿洛伐他汀联合复方丹参片治疗，疗效颇佳，报告如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2015年1月—2017年12月在我院消化内科就诊的NAFLD患者84例，作为研究对象。其中男性48例，女性36例；年龄24～78岁，平均(46.3±5.9)岁；体质指数(BMI)24.3～29.6kg/m2，平均(27.1±1.2) kg/m2；病史0.5～8年，平均(3.7±1.6)年。高胆固醇血症21例，高甘油三酯血症25例，胆固醇血和甘油三酯血均升高39例；合并2型糖尿病23例，冠心病11例。平均血清总胆固醇(TC)6.92±0.67 mmol/L，甘油三酯(TG)2.85±0.34 mmol/L，空腹血糖(FPG)8.24±0.58 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)79.3±8.2 U/L，碱性磷酸酶(ALP)91.4±8.7 U/L。按照就诊日期的单双数，将患者随机分成观察组(n=42)和对照组(n=42)；两组一般资料比较具有可比性(P>0.05)。

二、病例选择

①入选标准[3]：肝脏彩超检查肝内回声细密、深部回声出现不同程度衰减，脂肪堆积含量超过肝脏重量的5%，或者肝穿刺活检显微镜下每单位面积1/3以上的肝细胞发生脂肪性病变；使用全自动生化分析仪检测空腹静脉血，测定TC、TG、FPG、ALT和ALP等生化指标，超过检测试剂盒规定的参考值；颈部大血管彩超检查，颈动脉内膜-中层厚度(IMT)无明显增厚。报医院伦理学审批，患者知情同意。②排除标准：病毒性肝炎，酒精性脂肪性肝病，肝硬化，肝功能失代偿期；严重的糖尿病，重要脏器功能衰竭；2周内服用其他调血脂和影响糖脂代谢的药物；严重的认知障碍，不能配合该研究等。

三、研究方法

①一般治疗：加强对患者的健康宣教，提高认知水平；为患者制订个体化的生活饮食标准，严格控制脂肪和糖类的摄入，戒烟忌酒，适当增加体育锻炼。暂停使用其他调血脂和可能影响糖脂代谢的药物；合并糖尿病患者经运动疗法无效，FPG>8.5 mmol/L者增加降糖药治疗。②观察组：采用阿洛伐他汀(生产商：辉瑞制药；商品名：立普妥；国药准字：J20120050；规格：10 mg/片)联合复方丹参片(生产商：同仁堂制药；国药准字：Z11021185；规格：60片/瓶)治疗。立普妥初始剂量为1次10 mg，1次/d顿服，以后根据血脂基线水平进行个体化调整，每4周调整1次，最大剂量不超过40 mg/d；复方丹参片，1次3片,3次/d。③对照组：采用阿洛伐他汀单剂治疗。均为6个月为1个疗程。

四、观察指标

①治疗期间，注意观察患者的病情变化和监测药物不良反应，并及时作出相应的处理。②治疗6个月后，分别检测和观察两组患者的TC、TG、FPG、ALT和ALP等生化指标，以及血脂控制率、IMT增厚率、总有效率和药物不良反应等数据。③疗效判定：肝脏彩超检查脂肪浸润程度显著减轻、声像图基本正常，糖脂及肝功等生化指标基本正常，为显效；肝脏彩超检查脂肪浸润程度较前减轻、声像图显示清晰，生化指标较前改善，为好转；肝脏彩超检查肝脏脂肪浸润和生化指标无改善甚至加重，为无效。总有效率=显效率+有效率。

五、统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学处理，计量和计数资料分别以和(n，%)表示，组间用t和χ2比较。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、糖脂及肝功能相关生化指标的比较

6个月的疗程后，两组的TC、TG、FPG、ALT和ALP等生化指标均较前有所改善，观察组的改善程度高于对照组，差异显著(P<0.05)。见表1。

二、治疗相关数据的比较

治疗干预6个月后，观察组的血脂控制率和总有效率较对照组增高，IMT增厚率明显降低，组间差异显著(P<0.05)。两组出现数例消化道不适、头晕等轻度不良反应，无过敏反应、横纹肌溶解肌病、肌痛、肝肾功能损害等严重不良反应；组间无显著差异(P>0.05)。见表2。

讨论

阿洛伐他汀是一种选择性、竞争性的羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制包括固醇前体等胆固醇的合成；增加肝细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体数量，促进LDL的摄取和分解代谢；增加LDL生成和颗粒数，从而降低血浆TC、TG、、LDL和载脂蛋白B(APOB)的水平，使血浆高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A-I(APOAI)水平升高[4]。从而有效调节血脂代谢异常，抑制脂质过氧化反应，减少脂质在肝细胞内沉积，减轻肝细胞脂肪变性。但他汀类降血脂药物是否可以减少肝脏脂质沉积和引发肝功能受损，是临床关注的问题之一[5]。

复方丹参片的主要成分为丹参和三七，丹参具有活血祛瘀、清热止痛、凉血消肿之功效，三七具有散瘀活血，消肿定痛之功效，冰片具有清肝明目、消肿止痛之功效。现代药理学研究证实，丹参酮类具有明显的抗脂质过氧化作用，使血管内皮细胞的炎症介质的表达过程受到抑制，从而发挥调节血脂水平的作用，能扩张冠状动脉血管，改善心肌缺血症状，预防和减少动脉粥样硬化的病理进程，减少心血管事件的发生；三七皂苷能抑制血小板的黏附力，降低血小板表面活性，降低血液黏度，改善机体的微循环；提高抗氧化酶活性，抑制过氧化反应，改善血脂组分，降低血脂水平[6]。在本研究中，采用中西医结合治疗的观察组患者治疗6个月后，TC和TG等血脂指标的改善程度明显高于对照组，并提高了血脂控制率(P<0.05)。

丹参酮类活性物质能改善胰岛的微循环，增强胰岛素的敏感性，抑制胰岛素的抵抗，

使血糖水平得到有效控制。三七皂苷能提高血清和肝组织中超氧化歧化酶含量，降低肝糖原的消耗，改善肝脏微循环。在本研究中，观察组的血糖改善程度明显高于对照组(P<0.05)。丹参酮类能抑制库普弗细胞释放细胞因子，修复损伤的肝细胞，降低转氨酶和总胆红素，促进肝功能的恢复，增进肝细胞再生，具有抗肝纤维化作用，使肿大的肝脾消退[7]；三七皂苷能减少肝细胞脂肪变性，减轻肝脏贮脂细胞增生和胶原蛋白的沉积，抑制肝脏纤维化。在本研究中，观察组患者的ALT和ALP等肝功能指标的改善程度，明显高于单剂使用阿洛伐他汀的对照组(P<0.05)。

丹参酮类减少线粒体内质网等细胞器的损伤，减少肝细胞脂肪变性；三七皂苷能抑制血管平滑肌细胞的增殖，抑制黏着斑激酶磷酸化，抑制血管内皮细胞的炎症介质反应，有效降低血脂水平，减少脂质沉积，达到抑制动脉粥样硬化的作用。在本研究中，观察组的IMT增厚率较对照组明显降低(P<0.05)。复方丹参片是采用现代制药工艺制成的片剂，两组患者服用后仅发生数例轻度不良反应，无严重不良反应发生，用药安全性较高。晋相林[8]采用复方丹参片联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗NAFLD，显著降低了胆固醇，抑制肝纤维化，总有效率达到90%，未发现明显的不良反应，与本研究的结果相一致。