范红顺 熊志娇 马超 邱少霞 沈莉华

慢加急性肝功能衰竭(ACLF)是临床比较常见的肝脏疾病。临床针对该病尚无特效药物，既往给予常规内科治疗，死亡率约60%～70%，预后欠佳[1-2]。目前，双重血浆分子吸附(DPMAS)在肝衰竭治疗中被应用，它可对中大分子毒素进行吸附，进一步将有毒物质清除[3]。糖皮质激素在肝衰竭治疗中应用广泛，这类药物具有抗炎、抑制免疫等功能，但关于其给药剂量、疗效仍存在争议[4]。为了提高ACLF的治疗效果，改善预后，本研究针对早期ACLF患者予以小剂量激素辅助DPMAS治疗，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取粤北第二人民医院2016年3月—2018年3月收治的早期ACLF患者135例，根据随机数字表法分成A、B、C三组各45例。A组男25例，女20例，年龄26～78岁，平均(46.42±16.67)岁；病因：病毒性肝炎32例、药物性7例、酒精性6例；Child-Pugh 分级：A级11例、B级27例、C级7例。B组男24例，女21例，年龄23～77岁，平均(46.42±15.11)岁；病因：病毒性肝炎31例、药物性9例、酒精性5例；Child-Pugh 分级：A级13例、B级24例、C级8例。C组男26例，女19例，年龄25～79岁，平均(46.48±16.28)岁；病因：病毒性肝炎33例、药物性7例、酒精性5例；Child-Pugh 分级：A级11例、B级26例、C级8例。研究方案获得伦理委员会批准，三组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准

①符合《肝衰竭诊疗指南》[5]中的相关诊断标准，经临床症状、实验室检查等证实为早期ACLF；②无肝性脑病等并发症；③黄疸呈进行性发展；④存在出血倾向；⑤知情同意。

(二)排除标准

①伴心、肺、脑等器官损害；②过敏体质；③重度活动性出血；④恶性肿瘤；⑤既往有肝移植史；⑥因肝外胆汁淤积引起的黄疸。

三、治疗方法

A组采用常规治疗，包括营养支持、纠正水电解质与酸碱平衡、绝对卧床、补充白蛋白等。B组在A组基础上加用DPMAS治疗，经股静脉置管，以25 mL/min的速度进行血浆分离，使血浆流经BS330胆红素吸附剂、HA330-Ⅱ中性大孔树脂吸附剂，最终与血细胞混合，通过股静脉置管输入体内。单次吸附血浆量约3.5～4 L，治疗时间约3～4 h，完成治疗后下机。C组在A组基础上采用小剂量激素辅助DPMAS治疗，DPMAS治疗方法与上述相同，并每日取25 mg氢化可的松琥珀酸钠(天津生物化学制药，国药准字H20093051)静滴。三组均于治疗4周后评估疗效。

四、观察指标

(1)疗效评价[5]：在治疗4周后评估。临床治愈：腹胀、纳差、出血倾向等表现消失，肝脏大小正常，实验室指标提示肝功能恢复正常；好转：临床症状有所改善，实验室指标接近正常，但未达正常范围；无效：治疗后症状完全无缓解。总有效率=(临床治愈+好转)/总例数×100%。(2)肝功能、凝血功能检测：分别在治疗前、治疗2周后采集2 mL静脉血，离心20 min(2 500 r/min)，分离血清，经全自动生化分析仪(东软威特曼NT-1000)测定血清总胆红素(TBil)、丙氨酸转氨酶(ALT)、凝血酶原活动度水平(PTA)、凝血酶原时间(PT)水平。(3)抗SLA检测：分别在治疗前、治疗2周、治疗4周后测定，采集肝素钠抗凝血3 mL，留取血浆，经酶联免疫法检测，获得OD值，试剂盒由上海仁捷生物提供。(4)记录三组并发症发生率及死亡率。

五、统计学方法

结 果

一、三组临床疗效比较

C组总有效率为88.89%，高于A、B组的48.89%、71.11%(P<0.05)，且B组总有效率高于A组(P<0.05)，见表1。

表1 三组临床疗效比较(例数，%)

二、 三组治疗前、治疗4周后肝功能与凝血功能比较

三组治疗前各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周后，三组TBil、ALT均低于治疗前，且B、C组PT低于治疗前，PTA高于治疗前(P<0.05)。其中C组治疗4周后TBil、ALT、PT低于A、B组，PTA高于A、B组(P<0.05)，见表2。

三、 三组治疗前及治疗2周、4周的抗SLA水平比较

三组治疗前抗SLA表达比较无差异(P>0.05)，治疗2周、4周后，三组抗SLA表达均低于治疗前，且C组治疗2周、4周的抗SLA表达低于A、B组(P<0.05)，见表3。

表2 三组治疗前、治疗4周后肝功能与凝血功能比较(±s)

四、三组并发症发生率及死亡率比较

三组感染、肝肾综合征、活动性出血发生率及死亡率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 三组治疗前及治疗2周、4周的抗SLA水平

表4 三组并发症发生率、死亡率比较[n(%)]

讨 论

本研究发现与A、B组相比，C组总有效率最高，提示小剂量激素辅助DPMAS治疗的总体疗效最显著。通过观察三组患者的肝功能与凝血功能，发现C组改善最明显。DPMAS是一种新型干预手段，它主要依赖吸附材料将有毒物质吸附清除，达到治疗目的。在本研究中，B、C组使用了BS330胆红素吸附剂，其内含丰富的离子交换树脂。研究表明该吸附剂对胆汁酸、胆红素存在吸附作用，能减少体内毒素，改善肝功能[6]。本研究发现B、C组肝功能改善均优于A组，这主要与DPMAS的治疗作用有关。既往研究指出早期肝衰竭已出现免疫功能亢进，且伴有肾上腺皮质功能削弱，需给予糖皮质激素治疗[7]。过强细胞免疫会引起肝损伤，而激素的作用在于能阻断此肝损伤途径，减轻肝细胞受到的攻击性，对肝功能有保护作用[8]。因此，C组肝功能改善较A、B组更显著。

本研究发现单纯给予常规治疗，对患者凝血功能无明显影响，B、C组采用DPMAS治疗后，患者的PTA增高，PT时间缩短，表明这种治疗方式能改善患者凝血功能。其原因可能在于DPMAS治疗过程中，吸附剂无需直接接触血细胞，不会过度破坏血液内有形成分，可改善凝血功能。有研究发现肝损伤会增加抗SLA表达水平，且抗SLA表达与患者肝功能损害程度密切相关，其表达水平越高，提示肝功能损害越重[9]。本研究发现，小剂量激素辅助DPMAS治疗能进一步下调抗SLA表达水平。笔者认为原因在于DPMAS能吸附有毒物质，改善肝功能，而激素的应用也能间接改善肝功能，二者相互作用，能使肝功能改善效果增强，对肝细胞有保护作用，从而下调抗SLA水平。

DPMAS的并发症多，死亡率高，早期进行干预能改善预后。本研究通过观察患者并发症发生率、死亡率，发现三组比较未见差异。然而，既往有研究发现与常规对症干预相比，DPMAS能降低死亡率[10]。可能因本次研究观察时间较短，导致与既往研究结论不一致，未来将延长观察时间进一步验证。