王赛赛 姚圆圆 卢雯雯 陆 森

浙江大学医学院附属第一医院 浙江 杭州 310003

由于结直肠癌起病隐匿，约25%的患者在确诊时就已经发生转移且当时未转移的患者超过50%会进展为转移性结直肠癌[1]。结直肠癌远处转移中最常见的靶器官是肝脏。目前对于有肝转移的结直肠癌患者，手术切除是唯一可能治愈的方法。但遗憾的是所有肝转移病人中只有不足25%可以切除，如何提高肝转移瘤的切除率一直是研究的热点。笔者采用加味异功散联合化疗治疗结直肠癌肝转移脾虚证68例，取效较好，兹报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料：将本院肛肠外科2014～2016年收治的可切除结直肠癌肝转移符合脾虚证诊断标准的患者随机分组。脾虚证诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[2]及《中医消化病诊疗指南》[3]。共有147例患者入组，其中对照组79例，男42例，女37例，治疗组68例，男40例，女28例。入组患者年龄47～75岁之间，中位年龄63岁，对照组年龄≥60岁49例，＜60岁30例，治疗组年龄≥60岁41例，＜60岁27例。肝转移灶数目≥2个对照组49例，治疗组40例；肝转移灶数目＜2个对照组30例，治疗组28例。肿瘤位于结肠者对照组31例，治疗组28例；肿瘤位于直肠者对照组48例，治疗组40例。两组临床资料均衡（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准：①首次接受转化化疗的潜在可切除结直肠癌肝转移患者；②经CT或MRI检查评估为结直肠癌肝转移潜在可切除，原发灶和转移灶可测量；③原发灶经病理活检确诊；④患者确诊前未接受过任何抗肿瘤治疗。

1.3 排除标准：①肿瘤评估为不可切除，或合并腹腔广泛转移、除肝脏外的其他器官转移者；②合并严重并发症，需要行急诊手术或者介入治疗者；③既往有抗肿瘤治疗史；④拒绝行化学治疗者，化学治疗禁忌症者，强烈要求直接同期手术患者；⑤不满足纳入标准的患者。

2 治疗方法

两组患者根据体重均给予mFOLFOX6标准方案：奥沙利铂85mg/m2静脉输注2小时，第1天；亚叶酸钙400mg/m2静脉输注2小时，第1天；氟尿嘧啶400mg/m2静脉推注，第1天，然后1200mg/m2/d，2天持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注48小时），每两周重复。治疗组同时给予加味异功散基本方：党参、茯苓、川楝子各12g，白术、乌药、炒神曲、炙甘草、陈皮各10g，延胡索、海螵蛸各15g，煅瓦楞子30g，小茴香、广木香各6g。每日1剂，水煎服，对照组不予加味异功散方。

3 疗效观察

3.1 评价指标：①药物不良反应：按国际通用化疗不良反应标准CTCAEv4.0分为Ⅰ～Ⅳ级。②化疗有效率：参考RECIST标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。③CEA水平：化疗后下降＞20ng/ml为有效，下降＜20ng/ml为稳定，增加＞20ng/ml为无效。④生活质量评分：采用Kamofsky计分法，治疗后评分提高＞20分为显效；提高10～20分为有效；提高＜10分至下降＜10分为稳定；下降＞10分为恶化。⑤中医证候疗效评价：参照2002年《中药新药临床研究指导原则试行》中的有关标准评定中医证侯积分，并根据该积分评价中医证候疗效。⑥营养状况评估：根据营养风险筛查量表NRS2OO2对化疗患者结束前后进行营养状况评估。⑦患者转化化疗后每4个周期进行评估，达到手术根治性要求的且患者有手术意愿的，均在化疗停止后15～30天内接受手术治疗。

3.2 结果：分述如下。

147例患者中除判定为PD的19名患者因更改化疗方案及判定为可行根治性手术的30例退出，其余98例均完成12个周期化疗（对照组54例，治疗组44例）。

3.2.1 两组疗效比较：对照组CR12例，PR36例，SD20例，PD11例，总缓解率60.8%，疾病控制率86.1%；治疗组CR15例，PR30例，SD15例，PD8例，总缓解率66.2%，疾病控制率88.2%。两组总缓解率及疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3.2.2 CEA水平变化：对照组有效18例，稳定20例，无效16例，总有效率33.3%；治疗组有效17例，稳定15例，无效12例，总有效率38.6%。两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.2.3 生活质量评分：见表1。

表1 两组Kamofsky评分的比较

3.2.4 两组中医证候积分疗效比较：见表2。

表2 两组中医证候疗效比较

3.2.5 两组营养状况比较：见表3。

表3 完成12周化疗后两组营养状况比较

3.2.6 两组化疗不良反应比较：治疗组白细胞减少及血小板下降、以恶心呕吐为主的消化道反应、周围神经炎的病变均较对照组轻，具有显著性差异（P＜0.05）。但腹泻症状两组间无明显差别（P＞0.05）。详见表4。

表4 两组不良反应比较

3.2.7 两组手术切除率比较：对照组共有18例接受手术，治疗组亦为18例，两组无明显差别（P＞0.05）。

4 体会

对于潜在可切除的结直肠癌肝转移患者转化治疗应选择有较高反应率且最大限度缩小肿瘤体积的治疗方案，但尚没有特别明确的最佳联合方案。目前比较常用的为FOLFOX和FOLFIRI方案。文献报道，该两种方案均可使20%左右最初不可切除肝转移灶的患者转化为可切除，且5年无病生存率可达30%～40%[4]。笔者本次观察发现mFOLFOX6标准化疗方案可使24.5%（36/147）的患者转化为肝脏可切除，与文献报道的结果类似。虽然治疗组（26.47%）略高于对照组（22.78%），但两组之间无显著性差异，说明加味异功散并不能明显改善患者对mFOLFOX6的敏感性。同时笔者发现加味异功散亦不能使病人的总缓解率及血清CEA水平改变，与文献报道的一致[5]。但治疗组出现的不良反应均较轻，通过相应的处理治疗后均可恢复，无因严重不良反应导致患者终止治疗。中医学认为，结直肠癌的发生多因饮食不节，过食肥甘厚腻，酒浆或不洁之物，致湿热内蕴；或恣食生冷，中阳被遏，寒湿滞肠，致脾不健运，湿热或寒湿毒邪积聚肠内而渐生肿块。临床研究发现结直肠癌患者中脾虚证是常见的证型之一，在治疗用药上频率较高的也是健脾益气类中药[6]。异功散出自《小儿药证直诀》，具有益气健脾，理气和胃之功效。益气健脾以扶正，诚所谓“正气存内，邪不可干”，因改善了患者的脾虚症状，可从一定程度上增强患者自身免疫功能。有研究表明，健脾和胃扶助正气等有助于一定程度上稳定或延缓肿瘤进展，改善症状，提高生活质量[7]。本次观察结果表明，加味异功散联合mFOLFOX6方案化疗可以改善患者的生活质量、营养状况和化疗带来的不良反应，但具体机制有待进一步研究。