梁珊珊，刘 英，罗开宏，张 玫，王 辉，罗薛峰，黄亨建△

(四川大学华西医院：1.实验医学科；2.消化内科，四川成都 610041)

肝硬化是常见的慢性弥漫性肝脏疾病，具有起病慢、症状隐匿的临床特点，临床上以肝脏功能损害、门脉压增高及多系统受累为主[1]。患者发生肝硬化时，体内血小板的生理、结构等会产生相对应的变化，从而使血小板参数出现异常、凝血功能发生障碍[2]。肝硬化患者血小板减少症的发病机制尚不清楚，目前已经提出了几种机制，包括脾功能亢进、血小板抗体、慢性弥散性血管内凝血病、酒精毒性、叶酸缺乏症等。由于脾脏肿大，血小板破坏增加被认为是肝硬化患者血小板减少的最重要的原因。基于该理论，降低脾静脉压的治疗措施可能会使血小板减少有所改善。然而，手术分流与血小板计数相关性研究结果却不一致。本文探讨颈静脉肝内门体分流术(TIPS)对肝硬化门静脉高压患者血小板的影响，以及这种影响是否与术前血小板减少的严重程度、年龄、性别和肝病的病因等其他因素有关进行分析研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年12月至2018年8月四川大学华西医院进行了TIPS手术的肝硬化患者297例作为研究对象，其中男206例，女91例。排除标准包括：(1)TIPS手术后3个月内死亡或原位肝移植；(2)存在TIPS狭窄或闭塞的证据，需要在手术后3个月内修复或放置新的分流器；(3)TIPS术后3个月内输血；(4)TIPS术前进行脾切除术；(5)缺乏所需的实验室结果。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批通过[2015 年审(228 号)]。

1.2 血小板减少症的定义 肝病相关性血小板减少症定义为血小板计数为100×109/L或更低；中度血小板减少症定义为血小板计数为小于100×109/L或更低；严重血小板减少症定义为血小板计数为50×109/L或更低。TIPS明显改善肝硬化患者的血小板，定义为TIPS术后血小板计数与术前相比较，增加至少20%[3]。

1.3 方法 经过统一培训的医务人员使用统一方法查询年龄、性别、肝病病因及TIPS并发症等。分别记录TIPS术前1 d和术后第3天的血小板计数。将所纳入人群按TIPS术前的血小板计数分组，血小板计数<100×109/L的人群为231例，其中血小板计数≤50×109/L为A组(n=107),50×109/L<血小板计数≤100×109/L为B组(n=124)；所有纳入人群297例视为全部组。

2 结 果

2.1 人群基本资料 本次研究最终纳入297例患者作为研究对象，平均年龄为(50.72±11.62)岁。该人群中肝病最常见的两种病因是乙肝和酒精性肝硬化，分别占61.95%(184/297)和20.88%(62/297)；其次是原发性胆汁性肝硬化占7.74%(23/297)。 此外还有丙型肝炎、自身免疫性肝病、血吸虫引起的肝病、布加综合征等。 297例患者进行TIPS手术后出现的并发症中，29例(9.76%)复发性静脉曲张出血，15例(5.05%)难治性腹腔积液，3例(1.01%)肝性胸腔积液，3例(1.01%)肝肾综合征。

2.2 TIPS手术前后患者的血小板计数比较 所有纳入的297例患者(全部组)TIPS手术前后的血小板计数分别为(83.46±72.52)×109/L和(88.66±65.09)×109/L，差异有统计学意义(P=0.01)；血小板计数从术前到术后的平均增长百分比为6.23%，其中有107例(36.00%)血小板计数显著增加。 A组患者TIPS术前血小板计数为(36.10±9.15)×109/L，术后血小板计数为(47.65±18.52)×109/L，差异有统计学意义(P<0.05)；血小板计数从术前到术后的平均增长百分比为32.00%。 B组TIPS手术前后的血小板计数分别为(72.09±13.55)×109/L和(82.10±38.38)×109/L，差异有统计学意义(P<0.05)；血小板计数的平均增长百分比为15.00%。见图1、2。

注：*P<0.05，与该组TIPS术前比较

图1 各组内TIPS手术前后血小板计数比较

2.3 影响 TIPS手术后患者血小板反应性的因素的Logistic回归分析 Logistics回归分析用于分析血小板计数和TIPS手术之间的关系。纳入了性别、年龄、术前血小板计数、肝硬化的病因(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、血吸虫引起肝病、布加综合征)等因素，发现术前血小板计数与TIPS手术对血小板计数的影响呈负相关(P<0.05)。 TIPS术前血小板计数较低的患者的血小板在TIPS术后有明显的增加。使用逐步回归来选择多变量模型的附加变量，没有发现其他变量是TIPS手术对血小板计数影响的重要因子。

图2 各组TIPS手术前后血小板平均增长百分比

3 讨 论

对于静脉曲张出血和难治性腹腔积液患者，TIPS是一种相对较好的微创治疗方案。TIPS对与肝硬化相关的血小板减少症的影响尚未得到充分研究。关于TIPS对血小板计数影响的研究结果存在争议。

TIPS常用于治疗肝硬化患者门静脉高压并发症且不需要全身麻醉[4-5]。肝硬化患者血小板减少症的发病机制存在争议，可能是多因素作用的结果，包括脾功能亢进等。TIPS对血小板减少性肝硬化患者血小板计数的影响存在争议，一些研究中患者TIPS术后血小板计数增加[6]， MASSOUD等[7]研究中，共纳入74例患者，其中34例患者(46%)血小板计数显著增加，平均增加22%(P<0.05)。 40例(62%)中度血小板减少症患者中有25例患者血小板计数显著增加，平均增加36%(P<0.05)。TIPS手术对于严重血小板减少症患者的血小板计数影响大，11例患者中有8例(73%)血小板计数显著增加(P<0.05)。22例患者血小板计数较低的患者，在TIPS术后增加血小板计数最多。

本研究结果与MASSOUD等[7]的研究结果相似。血小板生成素是一种主要在肝脏中产生的蛋白质，在血小板生成的调节中起重要作用[8]，而肝硬化患者血小板生成素产生减少，TIPS术后血小板生成素水平会升高。然而其他研究中未能证明这种关系[8-9]，表明肝硬化患者血小板减少症的发病机制是多因素的，仅通过门静脉高压症和脾功能亢进无法证实[6]。 也可能是TIPS不能释放继发于门静脉高压症和脾功能亢进的脾脏中的隔离的血小板[8]。

关于TIPS对血小板计数影响的研究表明，至少一些患者将从该手术中受益，即血小板计数显著增加。预测影响TIPS手术对于患者血小板计数变化的因素是主要问题，在本研究中，使用回归模型评估变量对TIPS术后血小板变化的影响，包括年龄、性别、肝病病因及TIPS术前血小板计数。 研究者发现只有一个变量能用于预测血小板计数的增加，即TIPS术前血小板计数，它与TIPS术后血小板计数的平均增长百分比成反比，即术前血小板计数最低的患者在术后血小板计数的平均增长百分比最高。

一些研究表明，门静脉高压症以外的因素与肝硬化所致的血小板减少症的发病机制有关。多项研究表明，肝移植后血小板计数显著改善，肝移植的效果是受多因素影响的，移植后血小板生成素的快速增加起主要作用[10-12]。事实上，由于TIPS诱导的肝实质细胞功能丧失，它们可能会进一步减少，这可能解释了一些患者在手术后血小板计数减少。易位毒素或其他肠源性物质、抗血小板抗体、亚临床弥散性血管内凝血病等因素也可能在肝硬化相关的血小板减少症的发病机制中起作用[9,13-14]。

4 结 论

本研究结果表明，TIPS可能会改善与肝硬化相关的血小板减少症。 患有严重血小板减少症的患者更有可能从中受益，为确定TIPS在慢性肝病相关的血小板减少症中的潜在作用，需要开展更多研究。