徐晓旭，郁 琦

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

不孕症是指夫妻之间性生活正常，没有采用过任何避孕措施，但是很长时间(一般指12个月及以上)没有出现妊娠的现象，即使成功受孕，也会因各种原因导致流产、死胎，不能够顺利孕育婴儿直至生产[1]。不孕症既可以发生在男性身上，也可以发生在女性身上。临床研究显示，造成患者不孕的因素有很多，如男性精子功能障碍、女性卵泡发育不良、输卵管捕捉、运送卵母细胞异常以及盆腔隐匿性疾病、宫腔病变等[2]。近些年来，人们的生活环境不断变化，生活压力逐渐增大，工作间歇不规律，机体不能得到正常调节，导致不孕症患者越来越多，尤其对于不明原因不孕的患者，不但精神压力大，而且严重影响夫妻之间的感情，给众多家庭带来沉重的负担。现就不明原因不孕症的病因与治疗方法进行综述。

1 病 因

1.1 免疫因素 免疫性不孕是生殖系统抗原的同种免疫或自身免疫引起的一种常见病和多发病，尤其是母体免疫系统对生殖和胚胎发育有着较大影响，一旦免疫功能发生紊乱，会对生殖系统造成极大影响。到目前为止，影响生殖系统的免疫因素主要分为以下几种。

1.1.1 抗精子抗体(antisperm antibody，AsAb) AsAb是精子或精子膜释放抗原而导致机体产生的特异性抗体。细菌或病毒感染以及生殖道损伤时会导致精子大量通过淋巴系统进入血液循环，从而进入免疫系统，而后诱发机体产生AsAb，最终抑制精子穿透宫颈黏液。在不孕症妇女中，宫颈黏液AsAb的检出率高达29.6%[3]。研究表明，IgA主要与精子头部的抗原位点结合，阻碍精子穿过宫颈黏液；IgG分布在精子的表面和尾部，通过一种非特异性的Ig-Fc段介导免疫反应与精子结合，促进精子与巨噬细胞或中性粒细胞Fc受体结合，从而介导对女性生殖道内过量的精子起杀伤效应，最终引起不孕[4-5]。

1.1.2 抗卵巢抗体(antiovary antibody，AoAb) AoAb是一种自身抗体，主要寄存在卵巢颗粒细胞、卵母细胞、黄体细胞以及间质细胞内，一旦遭受创伤，机体会释放大量抗原，从而产生抗体。机体存在AoAb会导致生育能力下降，长此以往会造成患者不孕，严重影响卵巢的内分泌功能[6]。卵巢正常功能的发育受AoAb的影响，会导致卵巢衰竭，卵泡在成熟前闭锁，进而导致不孕。AoAb可作用于卵母细胞、卵巢颗粒细胞、间质细胞以及黄体细胞，且会影响卵巢功能和卵泡发育，主要表现为卵泡不能发育为优势卵泡，又或者已发育成熟的优势卵泡不能自然排出，甚至导致卵巢早衰。AoAb的存在会导致很多育龄妇女很难发育出成熟的卵泡，从而导致原发性和继发性不孕。

1.1.3 抗子宫内膜抗体(anti-endometrial antibody，EmAb) EmAb是一种自身抗体，主要攻击子宫内膜的靶细胞，进而导致机体免疫功能失调。相关文献报道，约50%患有不孕或子宫内膜异症或有流产史的患者，其体内都能检测出EmAb[7]。临床研究表明，正常位置的子宫内膜对机体无抗原性，但异位的子宫内膜可作为抗原刺激机体的免疫系统，产生特异性EmAb，当抗原与抗体结合后，可激活补体，破坏子宫内膜结构[8]。电镜显示，子宫内膜发育不良，出现空泡的内膜腺体和基底膜，纤毛与非纤毛细胞比值相对降低，并有分泌不足的表现，此种情况不利于孕卵着床，导致不孕及反复性流产[9]。

1.1.4 白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF) LIF是一种具有较多功能且活性较好的细胞因子，该因子一般在子宫内膜、妊娠期蜕膜以及胎盘中存在，同时也受子宫内膜中多种因子的调控。LIF达到最高值的时间与着床时间点无差异，所以其也是影响着床的关键因素。LIF与不孕、不育及反复性流产等的发生相关。着床对于人类的生殖起着至关重要的作用，子宫内膜的容受性受整个着床过程的影响，且这个过程的影响因素较多，LIF是其中之一[10]。Sherwin等[11]研究表明，机体缺乏LIF时不能进行蜕膜化过程，子宫内膜腔上皮不易接纳胚胎，这可能是不明原因不孕患者的病因。对1年以上的不孕患者的内膜进行检查时发现，分泌中期的内膜源性LIF为最大值，而在不明原因不孕的妇女中分泌减少，这可能与基因的错误编码有一定关联[12-13]。

1.1.5 抗透明带抗体 抗透明带抗体是导致不明原因不孕的重要病因。陈桂冰等[14]认为，卵透明带实质上是卵细胞外的一层透明的非细胞膜性物质，其对卵子和卵细胞的信号通路有一定影响。抗透明带抗体可导致患者出现自然流产的症状，其可直接破坏孕卵上的透明带，使受精卵即使达到了着床要求，也不能正常发育下去[15]。

1.1.6 抗心磷脂抗体 抗心磷脂抗体可能与反复流产、宫内发育迟缓、胎盘剥离、先兆子痫、死产、不明原因的不孕症、子宫内膜异位症引起的不孕或体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-EF) 失败等有关[16-18]。不孕妇女中抗心磷脂抗体的阳性率约为22%[19]。抗心磷脂抗体可与精子的磷脂部分结合，最终导致精子活性丧失，不能有效进入卵细胞，从而导致不孕症的发生[20]。同时抗心磷脂抗体可还作用于滋养细胞表面依赖性抗原，通过影响受精卵着床而损害受孕能力[21]。

1.2 隐匿性盆腔病变——输卵管因素及子宫内膜异位症 子宫输卵管碘油造影(hysterosalpingography，HSG)被广泛用于评估输卵管通畅程度,但仅靠HSG是无法准确评估输卵管状态的。腹腔镜可正确评估输卵管状态,可实现可视化。在标准不孕检查后诊断为不明原因不孕的患者，可通过腹腔镜检查了解盆腔情况，如是否存在子宫内膜异位症、输卵管是否有梗阻。Meta分析显示，HSG诊断输卵管通畅性和腹膜粘连的灵敏度为65%，特异度为83%[22]。

Sakar等[23]比较HSG与腹腔镜检查的诊断效能发现，在82例患者中HSG提示37例(45.1%)患者存在输卵管异常情况，45例患者双侧输卵管通畅；而腹腔镜检查发现54例(65.85%)患者存在输卵管异常，而HSG提示正常的45例妇女中，腹腔镜发现20例存在输卵管病变，HSG诊断的灵敏度为63%，特异度为89.3%[23]。在少数HSG提示正常的病例中，腹腔镜可显示微小或轻度的子宫内膜异位症或输卵管周围粘连。Marcoux等[24]进行的一项随机对照试验发现，腹腔镜切除或消融微小和轻度的子宫内膜异位症可提高不孕妇女的生殖能力，使患者受益。对不明原因不孕的患者或HSG提示双侧输卵管通畅者，腹腔镜能够发现盆腔不孕的原因，术中去除导致不孕的隐匿性盆腔疾病，如微小-轻度的子宫内膜异位症、输卵管梗阻或积水、盆腔粘连等，可提高术后妊娠率。Kanda等[25]报道，138例诊断为不明原因不孕的患者接受腹腔镜检查发现，55例不明原因不孕的诊断得到证实，而64例经腹腔镜检查证实为微小及轻度子宫内膜异位症，6例为中度子宫内膜异位症，9例为输卵管因素，4例为盆腔粘连。Corson等[26]对100例不明原因不孕患者行腹腔镜检查发现，68例患者有影响生育的病理因素。故腹腔镜检查有助于明确部分不明原因不孕的病因，同时可以明确IVF-ET指征，术中可同时处理影响IVF-ET不利因素。腹腔镜检查有助于制订最佳治疗方案，提高患者术后妊娠率。

1.3 影响女性不孕的自身三要素 妊娠史、不孕年限以及伴侣年龄对妊娠也有影响。随着女性年龄的增加，临床妊娠率将逐渐下降，尤其是高龄女性妊娠率急剧下降且有发生自然流产的风险。据相关统计显示，年龄越大，流产的风险也越大[27]，所以年龄是影响生育率最主要的因素之一。这主要是因为卵巢功能随着年龄的增长而逐渐退化，主要表现为卵泡数量减少及卵子质量下降。患者不孕不育3年且年龄达到35岁，其活产情况将不会特别理想；若不孕不育不超过2年，在未治疗的情况下，其活产率也会相对较好[28]。既往妊娠史提示，继发不孕较原发不孕的自然妊娠率要高[29]。

1.4 子宫内膜容受性 子宫内膜的容受性也是影响孕育的关键因素之一，其主要是让囊胚能够黏附、穿入内膜，并诱导内膜间质发生一系列变化，最终植入内膜的一种状态，这种状态的时效为种植窗。一般学者认为，排卵后的6～10 d是子宫内膜的最佳窗口期，这时子宫内膜的容受性最好，对于后期卵巢的着床和胚胎发育具有重要意义[30]。子宫内膜的容受性受多种因素的共同调节，如雌、孕激素及其受体、整合素、LIF、血管内皮生长因子等[31]。IVF-ET的妊娠结局与胚胎质量及子宫内膜容受息息相关，故要想提高IVF-ET的妊娠率，首先要提高子宫内膜容受性。

1.5 宫腔因素 对不明原因的不孕症患者行宫腔镜检查可以发现宫腔内的病变情况，如子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤、子宫纵隔以及宫腔粘连等，此时需经过手术治疗方可提高妊娠率。众所周知，HSG是诊断宫腔和输卵管病变的较好的方法，虽然其灵敏度可达60%～98%,但特异度仅为15%～80%，检测时易出现假阳性和假阴性结果[32]。宫腔镜可直接观察宫腔内的状态和变化，有效提升对病灶的识别，对各种病变的监测有着十分重要的意义，其是判断宫腔病变的最好的手段，值得临床广泛应用[33]。

部分患者的不孕原因难以查出，在进行相应的治疗前是否行宫腔镜检查存在很大争议。Bakas等[34]的研究发现，行辅助生殖技术治疗前行超声和HSG检查并未发现任何异常现象，但行宫腔镜检查可发现病变，因而宫腔镜对于患者的初期检查是非常重要的。

2 治疗方法

对于不明原因的不孕目前尚无统一的治疗方法。有文献报道，在不孕时间短的夫妻有很高的自发妊娠率[35]。故对于年龄轻、不孕时间短的夫妻，应给予充分的等待时间，一般为2年，如仍未怀孕，可采取医学干预，治疗方法从简单到复杂，主要分三个步骤，第一步是诱导排卵，第二步是宫腔内人工授精，第三步是体外IVF-EF。

2.1 期待治疗 对于不孕时间短且年轻的患者，建议期待治疗。Kersten等[36]研究显示，荷兰有超过1/3的符合期待治疗的不明原因的不孕患者给予了过度医疗。另一项研究报道，不明原因不孕的夫妇在第1年自然妊娠率为15%，第2年妊娠率为35%，小部分不明原因的不孕患者在发病后未经过治疗也有妊娠现象出现，3年未经治疗的不明原因不孕夫妇累计妊娠率可达30%～80%[37]。

2.2 积极治疗

2.2.1 诱导排卵-克罗米芬 诱导排卵的药物有很多，对于何种促排卵药物安全有效目前国内外尚未形成统一定论[37-39]。克罗米芬因价格较为便宜且不良反应小，长期服用可用于治疗不明原因的不孕。但Hughes等[40]在一项系统性回顾性研究中指出，未有数据支持克罗米芬治疗不明原因不孕较不治疗或安慰剂治疗更有效，但考虑到低成本且易于使用，克罗米芬仍是治疗不明原因不孕妇女的首选药物。

2.2.2 促性腺激素 对于不明原因的不孕，促性腺激素治疗是一种有效的方法。Athaulla等[41]筛选了231例不明原因的不孕患者，分别采用克罗米芬和促性腺激素制剂促排卵治疗，经过一段时间的治疗后发现，单独使用克罗米芬组的妊娠率较注射促性腺激素组低，但其他指标如多胎率、活产率等比较无明显差别。对于不明原因的不孕，需要先对患者的实际情况进行了解，再合理运用促性腺激素进行治疗，以更好地解决患者不孕的问题。

2.2.3 诱导排卵+宫腔内人工授精(intrauterine insemination，IUI) 使用克罗米芬无效的情况下，人工授精是治疗不明原因不孕的较好的方法[42]。Nandi等[43]的一项随机对照研究显示，行3次IUI治疗的临床妊娠率并不低于1次IVF的妊娠率。王馥新等[44]研究发现，IUI联合促排卵治疗与自然周期相比能显著提高<35岁的不明原因不孕患者的临床妊娠率和活产率。国外报道，促性腺激素联合IUI的临床妊娠率是自然IUI的2倍[45]。这可能是因为促排卵药物的使用可克服潜在的卵泡发育或排卵异常现象，同时也可增加每周期中可受精卵泡的数目，从而增加获得正常胚胎的可能性。因此，对于年轻且不孕时间短的患者，促排卵联合IUI是治疗不明原因不孕症的较为简单、有效且经济的方法，但对于年龄>35岁的患者，临床不建议行IUI治疗。

2.2.4 IVF-ET 如果持续3个周期以上的诱导排卵加IUI仍未成功，意味着该治疗方法的疗效已不乐观，应该考虑IVF-ET治疗，尤其是对于年龄>35岁，特别是年龄>38岁不明原因的不孕患者，IVF-ET是目前推荐的一线治疗方法[46]。Pandian等[40]对不明原因不孕患者行IVF治疗后妊娠率及活产率均高于期待治疗、克罗米芬、IUI等的治疗，进一步证明了IVF-ET是治疗不明原因不孕的有效方法，但IVF-ET费用较高，不应作为首选治疗方法。

2.3 免疫性不孕的治疗 赵晓霞等[47]采用泼尼松联合维生素对免疫性不孕进行治疗，其中研究组予以泼尼松5 mg/次，维生素E 100 mg/次，维生素C 200 mg/次，每日3次治疗；对照组予以泼尼松5 mg/次，每日3次治疗，治疗1个月后，研究组中血清AsAb、AoAb、EmAb的转阴率显著高于对照组。泼尼松可作为治疗免疫性相关不孕的重点药物之一，其同时兼有抗过敏和抗炎作用，并且可以对体内的免疫异常进行治疗。泼尼松单独使用会引起一系列不良反应，治疗时可同时添加维生素E和C。维生素E又称作生育酚，具有调节机体新陈代谢与雌激素分泌以及提高卵巢功能的作用[48]。维生素C还可与维生素E产生协同作用进一步的提高卵巢功能。

2.4 改善子宫内膜容受性的治疗 提高子宫内膜容受性可提高临床的妊娠率和辅助生殖的成功率。目前可通过多种药物增加子宫内膜厚度、改善子宫和卵巢血流，从而改善子宫内膜容受性。雌激素有促进卵泡成熟和排卵的作用，同时对于子宫内膜和孕激素的调控也有一定的影响。另有研究显示，促排卵后的一定时间内使用戊酸雌二醇可使子宫内膜的厚度显著增加，提高妊娠效率[49]。低分子肝素对于内膜细胞因子及胚胎种植血栓的预防都起到了较大的作用[50]。研究表明，在反复种植失败的患者中，应用低分子肝素可能有助于提高妊娠率；应用小剂量阿司匹林可使血小板的活性和血栓形成明显降低，还可进一步优化局部血液循环[51-52]。阿司匹林还可以提升子宫和卵巢动脉的流通量，进一步对子宫内膜的容受性起作用[53]。除药物治疗外，还可通过手治疗、物理治疗及中医治疗，改善患者的子宫内膜容受性，提高患者妊娠率。

3 小 结

导致不明原因不孕的因素较多，随着医疗科技的不断发展和进步，不孕的检测手段也在随之更新，较多的不明原因的不孕患者可以找到致病因素。对于不明原因不孕的治疗可采取期待治疗、积极治疗等方式。在积极治疗中，可采取诱导排卵-克罗米芬、诱导排卵+IUI、IVF-EF的方式。在实际的治疗中，临床医师可根据病因，制订合理的治疗方案，减少费用，实现患者成功妊娠的愿望。