12种口服中成药联合化疗治疗非小细胞肺癌的网状Meta分析
2019-07-30邓乐琦陈冉冉俞晓莲钟华斌曾林淼
邓乐琦 陈冉冉 俞晓莲 钟华斌 曾林淼
(福建医科大学附属闽东医院,福建 福安 355000)
全球的肺癌新发病例及死亡病例均为癌症首位。我国肺癌是增长率最快的恶性肿瘤〔1~3〕。其中男性发病率和死亡率位于首位,女性发病率仅低于乳腺癌,死亡率居第一〔4〕。目前,肺癌的治疗有手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、介入治疗等,但大多非小细胞肺癌(NSCLC)患者在诊断时已为晚期,即使积极治疗,但5年生存率低〔5〕,此时主要依靠化学治疗,但会产生一定程度副作用。而中成药配合化疗在增效减毒方面具有明显优势。但当前主要针对单个中药制剂联合化疗开展临床疗效研究,而通过传统Meta分析无法比较不同中药制剂之间的疗效。本研究拟采用网状Meta分析评价口服中药制剂之间的相对疗效。
1 资料与方法
1.1研究类型 随机对照试验(RCT)。
1.2研究对象 纳入标准:①18岁以上经病理/细胞学检查证实的晚期NSCLC患者,性别、种族及国籍等均不限;②卡氏(KPS)评分≥60分或活性状态(ECOG)评分0~2分;③之前未接受化学治疗;④治疗前无化疗禁忌证,肝肾功、血液学、心电图无明显异常者。排除标准:①不符合肺癌诊断标准者;②同时伴随其他恶性肿瘤者;③肺癌为其他肿瘤转移病灶;④妊娠,哺乳妇女,精神病患者,过敏体质或对多种药物过敏者;⑤伴有严重内科疾患及感染者;⑥用药前1个月内行抗肿瘤治疗者。
1.3干预措施 试验组采用化疗联合某中药口服剂型;对照组采用单纯化疗。
1.4结局指标 ①有效率:按照世界卫生组织(WHO)实体瘤客观疗效通用指标,有效=完全缓解(CR)+部分缓解(PR)。CR:可见肿瘤病灶完全消失,维持4 w以上;PR:肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小50%以上,其他病灶无增大,无新病灶出现,维持4 w以上。②生活质量改善情况(有效+稳定):以KPS评分评价生活质量改善情况。有效为治疗后评分增加>10分;稳定为治疗后评分增加或减少未超过10分。③不良反应发生率:白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、消化道症状。
1.5排除标准 ① 预防性研究;②无法提取有效资料;③重复发表的文献等;④非中英文文献。
1.6检索策略 计算机检索检索PubMed、EMbase、Cochrane Library(2017年第1期)、中国知网(CNKI)、维普网、中国生物医学文献数据库(CBM)、WanFang数据库,搜集关于口服中药制剂联合化疗与单用化疗治疗NSCLC的RCT,检索时限均从建库至2017年1月。此外,追溯纳入文献的参考文献,以补充获取相关文献。中文检索词包括:艾迪、蟾酥、复方苦参、人参多糖、消癌平、神麒、他平、埃平、鸦胆子、猪苓多糖、茯苓多糖、得力生、黄芪多糖、康艾扶正、平消、康莱特、参一、参芪十一味、华蟾素、参芪平消、灵芝孢子、可得力、芪甲扶正、芪参扶正、贞芪扶正、养正消积、正积、克瘤丸、补康灵、薏苡仁、通关藤提取物、通关多糖、回生、肺癌、肺肿瘤、非小细胞肺癌。英文检索词包括aidi、chansu、fufang kushen、renshenduotang、xiao'aiping、shenqi、taping、aiping、yadanzi、zhulingduotang、fulingduotang、kangaifuzheng、pingxiao、kanglaite、shenyi、shenqishiyiwei、huachansu、shenqipingxiao、lingzhibaozi、kedeli、qijiafuzheng、qishenfuzheng、zhenqifuzheng、yangzhengxiaoji、zhengji、keliuwan、bukangling、yiyiren、tongguantengtiquwu、tongguanduotang、huisheng、lung cancer、lung carcinoma、non small cell lung cancer、non small cell lung carcinoma、NSCLC、clinical trials、random。
1.7文献筛选及资料提取 由两位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对,如遇分歧,咨询第三方协助判断,缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读全文,以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括:①纳入研究的基本信息,包括研究题目、第一作者及时间等;②研究对象的基线特征,包括各组的样本数、患者年龄、性别和疾病状况等;③干预措施的具体细节、随访时间等;④偏倚风险评价的关键要素;⑤所关注的结局指标和结果测量数据、有效性、安全性等。
1.8纳入研究的偏倚风险评价 由两名评价员按照Cochrane系统评价员手册5.1.0针对RCT制定的评估标准进行评估〔6〕。
1.9统计分析 由于结局指标为计数资料,故采用比值比(OR)及其 95%CI为效应统计量。直接比较研究结果间的异质性采用χ2检验(检验水准为α=0.1),同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性,则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性,则进一步分析异质性来源,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理,或只行描述性分析。采用Stata进行网状Meta分析,通过绘制网状关系图呈现不同干预措施间存在的比较关系〔7,8〕;研究结局指标通过 network meta 命令实现网状分析〔9〕。通过计算每种干预措施的累计排序曲线下面积(SUCRA)对各干预措施的疗效进行排序〔10〕。研究所有统计结果与图形绘制均采用Stata13.1软件来完成。
2 结 果
2.1文献检索流程及结果 初检共获得相关文献6 903篇,经逐层筛选后,最终纳入30个RCT〔11~40〕,共2 289例患者,均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程及结果
2.2纳入研究的基本特征 见表1,研究对象均为NSCLC患者,共纳入30篇RCT〔11~40〕,均为双臂研究,共60臂,最终纳入12种中药口服制剂,其中补康灵1篇〔11〕,克瘤丸1篇〔12〕,正积1篇〔13〕,养正消积2篇〔14,15〕,芪甲扶正1篇〔16〕,芪参扶正1篇〔17〕,平消胶囊12篇〔18~27,36,37〕,康莱特2篇〔28,29〕,华蟾素6篇〔30~33,38,39〕,复方灵芝孢子1篇〔34〕,参芪平消1篇〔35〕,参一胶囊1篇〔40〕。有27篇报道了口服中成药联合化疗治疗肺癌的有效率〔12,14~16,18~40〕,包括2 153例患者;有11篇报道了口服中成药联合化疗治疗肺癌患者的生活质量变化情况〔11,13,14,20,23,29~31,35,36,40〕,包括775例患者;有14篇报道了口服中成药联合化疗治疗肺癌的患者的不良反应〔12~14,16~19,24,27~29,32,35,40〕,包括白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、消化道症状,包含911例患者。各干预措施网状关系图见图2。
表1 纳入研究的基本特征
①鳞癌; ②腺癌; ③腺鳞癌; ④大细胞癌; ⑤其他; ⑥肺泡细胞癌; ⑦治疗有效率:CR+PR; ⑧生活质量; ⑨不良反应发生率
每个顶点代表一种干预方案,顶点越大代表该干预方案的研究越多;每两个顶点之间的连线表示该两种干预方案之间存在直接比较的研究,线条越粗表示两者之间直接比较的样本越大。图2 纳入研究各干预措施比较的网络关系图
2.3偏倚风险评价结果 纳入文献均提及随机,但仅3篇采用随机数字表法〔34,39,40〕。纳入研究中仅1篇提及具体盲法〔32〕,所有研究未提及分配隐藏。
2.4Meta分析直接比较结果
2.4.1治疗有效率 固定效应模型Meta分析结果显示,共纳入克瘤丸、正积、养正消积、芪甲扶正、平消、康莱特、华蟾素、复方灵芝孢子、参芪平消、参一10种口服中药制剂。其中仅平消胶囊联合化疗治疗肺癌的有效率明显高于单纯化疗组(P<0.05),见表2。
表2 治疗有效率的Meta分析直接比较结果
2.4.2生活质量改善情况 固定效应模型Meta分析结果显示,共纳入补康灵、正积、养正消积、平消、华蟾素、参芪平消、康莱特、参一8种口服中药制剂,差异无统计学意义,见表3。
表3 生活质量的Meta分析直接比较结果
2.4.3不良反应发生率
2.4.3.1白细胞减少 固定效应模型Meta分析结果显示,共纳入克瘤丸、正积、养正消积、芪甲扶正、芪参扶正、平消、康莱特、华蟾素、参芪平消、参一10种口服中药制剂,其中平消胶囊、康莱特胶囊、参芪平消胶囊、参一胶囊联合化疗治疗NSCLC的白细胞减少发生率明显低于单纯化疗组(P<0.05),见表4。
表4 白细胞减少的Meta分析直接比较结果
2.4.3.2血红蛋白减少 固定效应模型Meta分析结果显示,共纳入养正消积、芪甲扶正、平消、康莱特、参一5种口服中药制剂,其中仅养正消积胶囊联合化疗治疗NSCLC的血红蛋白减少发生率明显低于单纯化疗组(P<0.05),见表5。
表5 血红蛋白减少的Meta分析直接比较结果
2.4.3.3血小板减少 固定效应模型Meta分析结果显示,共纳入养正消积、芪甲扶正、平消、康莱特、参一5种口服中药制剂,其中仅平消胶囊联合化疗治疗NSCLC的血小板减少发生率明显低于单纯化疗组(P<0.05),见表6。
表6 血小板减少的Meta分析直接比较结果
2.4.3.4消化道症状 固定效应模型Meta分析结果显示,共纳入克瘤丸、正积、养正消积、芪甲扶正、芪参扶正、平消、康莱特、华蟾素、复方灵芝孢子、参一10种口服中药制剂,其中平消胶囊联合化疗治疗NSCLC的消化道症状发生率明显低于单纯化疗组(P<0.05),见表7。
2.5网状Meta分析结果
2.5.1治疗有效率 网状Meta分析结果显示;与单纯化疗组比较,养正消积、平消、华蟾素及复方灵芝孢子联合化疗治疗NSCLC的有效率明显优于单纯化疗组(P<0.05)。但药物间两两比较差异无统计学意义(P>0.05),见表8。
2.5.2生活质量改善情况 网状Meta分析结果显示,与单纯化疗组比较,参一、参芪平消、康莱特、平消、养正消积、正积联合化疗治疗肺癌的生活质量改善情况明显优于单纯化疗组(P<0.05)。另外,养正消积联合化疗组治疗肺癌的生活质量改善情况明显优于补康灵、华蟾素、平消、参芪平消联合化疗(P<0.05),参一联合化疗组明显优于平消及华蟾素联合化疗组(P<0.05),其余药物两两比较差异无统计学意义(P>0.050),见表8。
表7 消化道症状的Meta分析直接比较结果
表8 治疗有效率及生活质量网状分析〔OR(95%CI)〕
右上方部分表示不同干预措施有效率两两间比较,左下方部分表示不同干预措施生活质量两两间比较;1)P<0.05
2.5.3不良反应发生率
2.5.3.1白细胞减少 网状Meta分析结果显示,与单纯化疗组比较,参一、参芪平消、康莱特、平消联合化疗治疗NSCLC的白细胞减少发生率明显低于单纯化疗组(P<0.05)。另外,参一、参芪平消联合化疗治疗NSCLC的白细胞减少发生率均明显低于华蟾素联合化疗组(P<0.05),其他药物两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表9。
2.5.3.2消化道症状 网状Meta分析结果显示:与单纯化疗组比较,平消、芪甲扶正联合化疗治疗肺癌的贫血发生率明显低于单纯化疗组(P<0.05)。10种口服中成药制剂两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表9。
2.5.3.3贫血 网状Meta分析结果显示,与单纯化疗组比较,养正消积、芪甲扶正联合化疗治疗肺癌的贫血发生率明显优于单纯化疗组(P<0.05)。另外,养正消积联合化疗治疗肺癌的贫血发生率明显低于平消联合化疗组(P<0.05),其他药物两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表10。
2.5.3.4血小板减少 网状Meta分析结果显示,与单纯化疗组比较,平消、养正消积联合化疗治疗肺癌的血小板减少发生率明显低于单纯化疗组(P<0.05)。另外,平消联合化疗治疗肺癌的血小板减少发生率明显低于养正消积联合化疗组(P<0.05)。其他药物两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表10。
表9 白细胞减少及消化道症状网状分析〔OR(95%CI)〕
右上方部分表示不同干预措施白细胞减少两两间比较,左下方部分表示不同干预措施消化道症状两两间比较:1)P<0.05
表10 血红蛋白减少及血小板减少网状分析〔OR(95%CI)〕
右上方部分表示不同干预措施血红蛋白减少两两间比较,左下方部分表示不同干预措施血小板减少两两间比较;1)P<0.05
2.6干预措施疗效排序
2.6.1治疗有效率 在Stata13.1中采用network meta命令对包括空白对照及10种口服中药制剂联合化疗治疗肺癌的疗效进行排序,复方灵芝孢子SUCRA(82.5%)>养正消积(68.2%)>正积(67.8%)>平消(57.0%)>参芪平消(56.9%)>康莱特(51.3%)>克瘤丸(48.5%)>华蟾素(41.8%)>芪甲扶正(35.7%)>参一(29.0%)>单纯化疗(11.3%)。
2.6.2生活质量改善情况 在Stata13.1中采用network meta命令对包括单纯化疗及8种口服中药制剂联合化疗治疗肺癌的疗效进行排序,治疗的生活质量改善率养正消积(92.2%)>参一(87.7%)>正积(67.6%)>参芪平消(49.8%)>康莱特(49.7%)>平消(47.5%)>补康灵(36.9%)>华蟾素(19.7%)>单纯化疗(3.9%)。
2.6.3不良反应发生率
2.6.3.1白细胞减少 在Stata13.1中采用network meta命令对包括单纯化疗及10种口服中药制剂联合化疗治疗肺癌的疗效进行排序,白细胞减少发生率单纯化疗(89.5%)>华蟾素(75.4%)>芪参扶正(71.2%)>养正消积(61.6%)>克瘤丸(60.1%)>芪甲扶正(53.1%)>康莱特(49.1%)>平消(38.0%)>正积(25.4%)>参芪平消(15.8%)>参一(10.7%)。
2.6.3.2血红蛋白减少 在Stata13.1中采用network meta命令对包括单纯化疗及5种口服中药制剂联合化疗治疗肺癌的疗效进行排序,血红蛋白减少发生率单纯化疗(84.2%)>平消(78.2%)>康莱特(56.5%)>参一(43.7%)>芪甲扶正(30.2%)>养正消积(7.2%)。
2.6.3.3血小板减少 在Stata13.1中采用network meta命令对包括单纯化疗及5种口服中药制剂联合化疗治疗肺癌的疗效进行排序,血小板减少发生率单纯化疗(85.5%)>康莱特(69.4%)>芪甲扶正(64.0%)>平消(38.2%)>养正消积(26.5%)>参一(16.5%)。
2.6.3.4消化道症状 在Stata13.1中采用network meta命令对包括单纯化疗及10种口服中药制剂联合化疗治疗肺癌的疗效进行排序,消化道症状发生率单纯化疗(88.9%)>康莱特(59.8%)>华蟾素(58.6%)>正积(57.4%)>平消(55.6%)>芪参扶正(49.1%)>养正消积(44.8%)>参一(37.4%)>复方灵芝孢子(35.9%)>克瘤丸(35.7%)>芪甲扶正(26.9%)。
3 讨 论
根据中药的功效及作用特点,可将其在抗肿瘤中的应用分为扶正培本药、清热解毒药、活血化淤药及攻毒蚀疮药〔41〕。中药制剂在治疗肺癌方面有以下疗效:①改善临床症状,提高生存质量,延长生存期;②调节机体免疫功能;③诱导肿瘤细胞的凋亡,杀死或杀伤肿瘤细胞;④配合化疗、放疗以增效减毒。目前国内已有相关研究〔42~45〕采用网状Meta分析评价中药注射剂联合化疗方案治疗NSCLC的疗效,分别从近期疗效、生活质量、不良反应发生率等指标进行分析,发现哪种中药注射剂更佳的优势,从而为患者提供性价比高的干预措施。但我国关于中药辅助化疗治疗NSCLC的网状Meta分析多是针对中药注射剂,对于口服中成药联合化疗方向尚未涉及。本研究结果显示,复方灵芝孢子胶囊、养正消积胶囊、正积胶囊提高治疗有效率更明显;养正消积胶囊、参一胶囊、正积胶囊改善生活质量更好;而参一胶囊对降低不良反应发生率效果更好。
本研究仍存在一定局限性:大部分研究样本量较少,导致检验效能低;由于在评价疗效时部分采用主观性指标,故盲法的使用在研究口服中成药联合化疗方案治疗NSCLC的研究中很重要,人为因素影响结果的可能性较大,而未充分实施盲法和对随机分配方案进行分配隐藏会直接导致实施偏倚和测量偏倚的发生。本研究只关注了口服中成药联合化疗治疗NSCLC的疗效,并未评价口服中成药联合手术治疗或放疗或生物治疗NSCLC的疗效;虽然采用网状Meta分析评价了12种口服中成药之间的疗效、生活质量、降低不良反应率均有各自的优势,但药物之间的疗效差异不明显,且由于未检索到经济学数据,故未对口服中成药进行成本分析。
综上,部分口服中成药联合化疗治疗NSCLC具有较好疗效,且优于单纯化疗,其中参一胶囊对于提高患者生存质量及降低不良反应发生率有较明显效果。本研究还需大样本及更多高质量RCT进一步验证。