朱志宏，刘蔼文，蔡钰玫，陈梓彤，陈立曙

(汕头大学医学院第二附属医院内分泌科，广东 汕头 515041)

2型糖尿病(T2D)是一种进展性的疾病，《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1](简称《指南》)指出，随着病程的进展，血糖有逐渐升高的趋势，常需要多种手段的联合治疗。生活方式干预应贯穿于糖尿病治疗的始终[2-4]。T2D治疗的首选药物是二甲双胍，若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在治疗方案中[5-6]。如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标，则可进行二联治疗，一项针对Truven Health Marketscan Research数据库2007年与2012年T2DM患者降糖药物使用的分析研究[7]显示，即便目前在糖尿病领域各种降糖药物层出不穷，但二甲双胍+磺脲类药物联用依然是被广泛认可的经典治疗方式。《指南》指出：T2D患者在生活方式和口服糖尿病药物联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标[糖化血红蛋白(HbA1c)>7%]，即可开始口服降糖药和胰岛素联合治疗；根据患者具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物，基础胰岛素起始治疗方案已有比较精确的报道[8-9]；但对《指南》提及的每日1次预混胰岛素治疗方案的联合用药，却少见临床循证证据。本研究回顾性分析口服二甲双胍+磺脲类药物联用而血糖控制不佳的T2D患者，联用1针预混胰岛素治疗方案，与联用1针甘精胰岛素对比，评估其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例资料

2017年6月至2018年9月在汕头大学医学院第二附属医院门诊随访就诊的T2D患者共71例，均为口服磺脲类(包括格列齐特缓释片：施维雅制药有限公司；格列美脲：广西百琪药业有限公司)联合二甲双胍(施贵宝制药有限公司)>3个月(均已增加至次大推荐剂量)血糖仍未达标；患者男34例，女37例，年龄35～65岁，体质指数19～32 kg·m-2。入组标准：7%1 ng·mL-1；排除妊娠者，合并心脏疾病、恶性肿瘤、感染性疾病、血液系统疾病及急慢性肝功能不全、肾功能不全失代偿者。

根据加用胰岛素剂型不同将71例分为预混组和甘精组。预混组41例，男21例，女20例，年龄(51.4±7.6)岁，病程(5.7±2.6)年；甘精组30例，男13例，女17例，年龄(52.7±7.5)岁，病程(5.2±2.6)年。2组一般资料中性别、年龄、BMI、病程、FPG及HbA1c比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而预混组空腹C肽比甘精组稍高，且差异有统计学意义(P<0.05)，但2组空腹C肽均符合入组标准，符合《指南》中选择转为口服降糖药联合1次胰岛素治疗(1+OAD)方案的评估标准，不影响实验结果的评估。见表1。

组别n性别/例男女年龄/岁BMI/(kg·m-2)病程 t/年FPGc/(mmol·L-1)空腹C肽ρ/(ng·mL-1)HbA1c/%预混组41212051.4±7.623.2±3.35.7±2.69.72±1.271.76±0.528.52±0.77甘精组30131752.7±7.523.5±2.45.2±2.69.63±1.481.53±0.308.41±0.70P0.630.480.700.500.780.040.53

1.2 治疗方法及观察项目

所有患者原用药方案至少维持3个月，加用1针胰岛素后继续门诊随访12周。预混组：晚餐前加1针人预混胰岛素(精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液，商品名：优泌林70/30，美国礼来公司)；甘精组：睡前加1针甘精胰岛素(重组甘精胰岛素注射液，甘李药业股份有限公司)。

比较加用胰岛素前和加用胰岛素12周后2组HbA1c、FPG、体质量；比较2组平均胰岛素用量、低血糖事件，PPG及睡前血糖。

1.3 糖尿病诊断标准及低血糖分层标准

糖尿病诊断标准(1999年WHO公布)：1)糖尿病的症状+随机血糖≥11.1 mmol·L-1(典型的症状有多饮、多尿及不明原因体质量下降；随机血糖指不考虑上次用餐时间，1 d中任意时间的血糖)；2)FPG≥7.0 mmol·L-1，空腹的定义是至少8 h未饮食；3)口服75 g葡萄糖后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。符合以上其中一条即可诊断。

低血糖分层根据《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》[1]：1)血糖警惕值，血糖<3.9 mmol·L-1，需要服用速效碳水化合物和调整降糖方案剂量；2)临床显著低血糖，血糖<3.0 mmol·L-1，提示有严重的、临床上有重要意义的低血糖；3)严重低血糖，没有特定血糖界限，伴有严重认知功能障碍且需要其他措施帮助恢复的低血糖[2]。根据LIGTHELM等[10]的报道，总体低血糖包括：轻微低血糖,血糖<3.1 mmol·L-1；症状性低血糖,有低血糖症状；主要低血糖,患者低血糖症状严重且不能自行处理。本研究为回顾性研究，有记录低血糖数值的病例数极少，无法进行有效统计，故采用病历记录中有记录的症状性低血糖次数进行统计。

1.4 主要仪器和试剂

主要仪器：贝克曼AU5400全自动生化分析仪，西门子Centaur XP化学发光仪，ACT 5DIFF AL及LH780全自动血细胞分析仪，UF-1000i全自动尿液沉渣分析仪。微量血糖分析仪：诺瓦生物医药公司(型号StatStrip Xpress)。

主要试剂：贝克曼葡萄糖测定试剂盒(已糖激酶法)(贝克曼库尔特实验系统有限公司)，西门子C肽测定试剂盒(美国西门子医学诊断股份有限公司)，HbA1c测定试剂盒(胶乳凝集反应法，上海九弗生物科技有限公司)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组加用胰岛素12周后HbA1c、FPG与基线比较

与加用胰岛素前(基线)比较，加用胰岛素12周后预混组和甘精组HbA1c(t=18.22，P=0.000；t=11.80，P=0.000)、FPG(t=18.50，P=0.000；t=12.68，P=0.000)均有明显下降。加用胰岛素前，2组HbA1c(t=0.64，P=0.53)、FPG(t=0.28，P=0.78)基线比较差异无统计学意义；加用胰岛素12周后2组HbA1c(t=-0.78，P=0.44)、FPG(t=-0.35，P=0.73)下降幅度比较差异无统计学意义。见表2、封三图1—2。

组别nHbA1c/%FPG c/(mmol·L-1)基线12周后tP基线12周后tP预混组418.52±0.777.10±0.5618.220.0009.72±1.276.81±0.7818.500.000甘精组308.41±0.707.20±0.5211.800.0009.63±1.486.87±0.6412.680.000t0.64-0.780.28-0.35P0.530.440.780.73

预混组和甘精组HbA1c达标率(HbA1c<7%)分别为41.5%和36.7%，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.167，P=0.81)。

2.2 2组平均胰岛素用量与体质量比较

随访12周，预混组平均胰岛素用量为(0.28±0.06)U·kg-1，甘精组平均胰岛素用量为(0.29±0.08)U·kg-1，2组平均胰岛素用量比较差异无统计学意义(t=-0.881，P=0.38)。预混组入组时平均体质量为(60.9±8.4)kg，12周后平均体质量为(61.2±8.6)kg，治疗前后比较差异有统计学意义(t=-3.20，P=0.003)，提示治疗过程预混胰岛素可增加患者的体质量；甘精组入组时平均体质量为(60.8±8.0)kg，12周后平均体质量为(61.2±8.1)kg，治疗前后比较差异有统计学意义(t=-4.43，P=0.000)，治疗过程甘精胰岛素亦可增加患者的体质量；预混组体质量平均增加(0.27±0.54)kg，甘精组体质量平均增加(0.37±0.45)kg，2组比较差异无统计学意义(t=-0.81，P=0.42)。

2.3 2组低血糖事件比较

随访期内，2组均未发现严重低血糖事件，预混组症状性低血糖事件共记录12次，甘精组症状性低血糖事件共记录6次，2组低血糖事件比较差异无统计学意义(χ2=0.79，P=0.42)。

2.4 2组PPG与睡前血糖比较

在12周的回顾性分析中，2组患者有记录PPG或睡前血糖的例数较少，无法进行统计。故对符合入组的患者进行为期2周的随访，应用指尖微量血糖监测PPG及睡前血糖，每周检测2次PPG与2次睡前血糖。预混组PPG为(9.47±1.52)mmol·L-1，睡前血糖为(7.78±1.6) mmol·L-1；甘精组PPG为(9.59±1.58) mmol·L-1，睡前血糖为(10.17±1.92) mmol·L-1，2组PPG比较差异无统计学意义(t=-0.31，P=0.75)，而预混组睡前血糖明显低于甘精组(t=-5.71，P=0.000)。预混组在控制晚餐后血糖明显优于甘精组。

3 讨论

《指南》[1]指出，T2D患者在生活方式和口服糖尿病药物联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标(HbA1c≥7%)，即可开始口服降糖药和胰岛素联合治疗。根据患者具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用[8-9]：1)基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，保留原有各种口服降糖药物，不必停用胰岛素促泌剂。2)使用方法：继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.1～0.3 U·kg-1·d-1。根据患者FPG水平调整胰岛素用量，通常每3～5 d调整1次，根据血糖水平每次调整1～4 U直至FPG达标。3)如3个月后FPG控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。预混胰岛素的使用[11-13]：1)预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平，可选择每日1～2次的注射方案。当HbA1c比较高时，使用每日2次注射方案。2)每日1次预混胰岛素：起始的胰岛素剂量一般为0.2 U·kg-1·d-1，晚餐前注射。根据患者FPG水平调整胰岛素用量，通常每3～5 d调整1次，根据血糖水平每次调整1～4 U直至FPG达标。3)每日2次预混胰岛素：起始的胰岛素剂量一般为0.2～0.4 U·kg-1·d-1，按1∶1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据FPG和晚餐前血糖分别调整早餐前和晩餐前的胰岛素用量，每3～5 d 调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1～4 U，直到血糖达标。以上口服降糖药物联合胰岛素治疗方案中，对于每日1次预混胰岛素治疗的联合用药方案少见临床循证证据。一项针对BMI和C肽增值(ΔCP)在血糖控制不佳的T2D患者强化降糖后方案调整的研究[14]显示，在血糖控制不佳的T2D患者中，BMI、ΔCP可以作为降糖方案调整的参考指标，当空腹C肽≥1 ng·mL-1时，BMI≥23.14 kg·m-2，ΔCP≥1.32 ng·mL-1，可选择把每天多次(≥2次)注射胰岛素的方案转为1针基础胰岛素+口服降糖药物方案。

在本研究12周的回顾性分析中可以看到，口服磺脲类联合二甲双胍血糖控制不佳的T2D患者，在一定的血糖范围内(7%1 ng·mL-1)，晚餐前加用1针预混胰岛素，与加用1针甘精胰岛素对比，胰岛素用量及降低FPG、HbA1c的效果相当，未发现增加低血糖风险，而预混组对控制晚餐后血糖效果更优。所以，对于某些特定的血糖控制不佳的OAD患者，可适当选择1+OAD方案，其中加用1针预混胰岛素更加经济实惠，可增加患者的依从性，且对控制睡前血糖更优。本研究的不足之处在于为非前瞻性设计的研究方案，不能对加用1针预混胰岛素方案进行更进一步的细化，且对低血糖风险的评估缺乏有效的血糖监测；另外，预混胰岛素中的中效胰岛素存在一定的高峰期，随着剂量的增加，有可能增加患者睡前或夜间低血糖的风险，故对其使用剂量应有一定的上限。本研究预混胰岛素的平均使用剂量为(0.28±0.06)U·kg-1，相对于甘精组的平均用量[(0.29±0.08)U·kg-1]，未发现有增加其低血糖的风险。笔者将对该治疗方案进行前瞻性的研究设计以弥补本研究的不足，以便指导临床医师的用药选择。