贺玉晓1，陈春红，贾辛未，王占启，王艳飞

(1.河北大学医学院，河北 保定 071000；2.河北大学附属医院心内科，河北 保定 071000)

随着冠状动脉造影(coronary angiography, CAG)和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)的普及，对比剂肾病(contrast-induced nephropathy, CIN)发病率逐渐升高。按照2011年欧洲泌尿生殖放射委员会制定的标准：CIN指在疾病诊疗过程中，排除其他肾脏有害因素，使用对比剂48～72 h血清肌酐(serum creatinine, SCr)绝对值升高0.5 mg/dL(>44.2 μmol/L)或相较于对比剂使用前升高25%。既往研究发现PCI术后CIN总的发生率为3%，而对于肾功能不全或伴2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)等高危因素的患者，其发病率更高，甚至可达到50%[1-2]，从而加重经济负担，导致严重的临床后果，增加长期病死率等[3]。因此CIN日益成为心血管领域关注的议题[4]。尼可地尔(nicorandil)是一种ATP敏感性钾通道开放剂，通过松弛血管平滑肌和扩张血管而改善心肌缺血，具有心肌保护作用[5]，目前对尼可地尔的研究大都集中在其心脏保护作用方面，对肾功能的影响及CIN的预防作用则少有研究。国外有静脉应用尼可地尔对CIN保护作用的研究[6]，国内研究主要通过口服尼可地尔保护肾功能，预防CIN的发生[7]。目前国内少有静脉应用尼可地尔对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)合并T2DM患者PCI术后肾功能保护作用的研究。本研究旨在探讨静脉应用尼可地尔对ACS合并T2DM患者PCI术后肾功能是否具有保护作用及可能的机制，为临床预防CIN的发生提供更多的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 病例选择

自2018年1月至10月入选经冠状动脉造影并需要行PCI治疗的ACS合并T2DM的患者。根据预实验估算样本量2组各需110例受试者。本研究获得医院伦理委员会批准，并且全部的入选患者均签署知情同意书。符合ACC/AHA制定的ACS[8]和内科学(葛均波主编, 2013)制定的 T2DM相关诊断标准，经冠状动脉造影显示至少有一支血管狭窄程度超过75%，具有PCI指征并接受PCI治疗。排除标准：(1)入选前2周曾用尼可地尔治疗；(2)入选前2周内应用过对比剂；(3)糖尿病肾病Ⅳ-Ⅴ期；(4)对本研究所用对比剂及其他药物过敏者；(5)有自身免疫疾病者；(6)有血液性疾病或凝血功能障碍者；(7)合并严重高血压(BP≥200/120 mmHg)、低血压(BP≤90/60 mmHg)及心源性休克者。

1.2 研究方法

所有符合入选标准的住院患者随机分为对照组和观察组，并根据ACS临床治疗指南给予常规治疗：阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、他汀类、低分子肝素、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体抑制剂(ARB)、β受体阻滞剂、硝酸酯类等。观察组患者在常规治疗基础上，PCI术前5 h至术后24 h给予静脉应用尼可地尔(瑞科喜 0.1 mg/kg·h)治疗。2组患者均于PCI术前5 h至术后24 h静脉滴注0.9% 盐水，速度为1 mL/kg·h，如果LVEF<40%，则滴注速度为0.5 mL/kg·h。所有入选患者均择期行CAG及PCI治疗，术中均应用对比剂碘海醇。

1.3 观察指标

1.3.1 基础资料

详细搜集并记录所有入选患者的年龄、身高、体质量、血压、血脂、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、心肌酶、肝功能等指标。记录术中对比剂的用量、植入支架的数量及术中、术后比伐芦定及替罗非班的应用情况。

1.3.2 实验室检查指标

检测2组患者术前及术后6 h、24 h、48 h、72 h的SCr、β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)、血清胱抑素(cystatin C, CysC)，以简化的MDRD公式估算肾小球滤过率(eGFR)[eGFR =186×SCr(mg/dL)-1.514×年龄-0.203(×0.742, 女性) ][9]的变化情况。术前及术后24 h检测超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A, SAA)、中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)及N末端B型钠尿肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-ProBNP)水平。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般临床资料

共入选85例患者，随机分为对照组(43例)和观察组(42例)。2组患者年龄、身高、体质量、血压、血脂、空腹血糖、糖化血红蛋白、心肌酶、肝功等指标差异无统计学意义(P>0.05)。对比剂用量、支架数量、术中和术后用药等手术资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 对照组和观察组主要人口学及临床特征

组别总胆固醇/(mmol·L-1)三酰甘油/(mmol·L-1)空腹血糖/(mmol·L-1)糖化血红蛋白/%对照组4.45±1.072.36±1.608.58±2.657.90±1.45观察组4.04±1.172.52±1.877.78±1.807.75±1.29t1.705-0.3981.6180.496P0.0920.6920.1090.622

续表1

组别对比剂用量/mL支架数量比伐芦定/mg替罗非班/mg对照组140.93±30.221.63±0.8917.45±64.446.10±0.95观察组138.81±46.501.57±0.7711.90±53.896.10±0.96t0.2500.3340.4300.017P0.8030.7390.6700.990

2.2 对照组和观察组患者CIN的发生情况

观察组有2例患者发生CIN，对照组有5例患者发生CIN；与对照组相比，观察组CIN的发生率(4.76% vs 11.63%)低，但2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 对照组和观察组患者CIN发生率比较

观察组与对照组CIN发生率比较，χ2=0.623 ，P=0.430。

2.3 对照组和观察组患者PCI术前及术后肾功能指标变化

2.3.1 对照组和观察组患者手术前后SCr比较

观察组术后48 h、72 h SCr水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。同组患者的SCr不同时间点有明显变化，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 对照组和观察组患者PCI术前及术后SCr水平比较

d1，术后6 h与术前24 h的SCr差值；d2，术后24 h与术前24 h的SCr差值；d3，术后48 h与术前24 h的SCr差值；d4，术后72 h与术前24 h的SCr差值。

表4 对照组和观察组患者不同时间点SCr的水平比较

2.3.2 对照组和观察组患者手术前后β2-MG比较

观察组β2-MG水平在术后48 h及72 h明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),见表5。同组患者的β2-MG不同时间点有明显变化，差异有统计学意义(P<0.05),见表6。

表5 对照组和观察组患者PCI术前及术后β2-MG水平比较

d1，术后24 h与术前24 h的β2-MG差值；d2，术后48 h与术前24 h的β2-MG差值；d3，术后72 h与术前 24 h的β2-MG差值。

表6 对照组和观察组患者不同时间点β2-MG水平比较

2.3.3 对照组和观察组患者手术前后CysC比较

观察组CysC水平在术后24 h、48 h及72 h明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表7。同组患者的CysC不同时间点有明显变化，差异有统计学意义(P<0.05)，见表8。

表7 对照组和观察组患者PCI术前及术后CysC水平比较

d1，术后24 h与术前24 h的CysC差值；d2，术后48 h与术前24 h的CysC差值；d3，术后72 h与术前24 h的CysC差值。

表8 对照组和观察组患者不同时间点CysC水平比较

2.3.4 对照组和观察组患者手术前后eGFR比较

观察组eGFR水平在术后48 h及72 h明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表9。同组患者的eGFR水平在不同时间点有明显变化，差异有统计学意义(P<0.05)，见表10。

表9 对照组和观察组患者PCI术前及术后eGFR水平比较

d1，术后6 h与术前24 h的eGFR差值；d2，术后24 h与术前24 h的eGFR差值；d3，术后48 h与术前24 h的eGFR差值；d4，术后72 h与术前24 h的eGFR差值。

表10 对照组和观察组患者PCI术前及术后eGFR水平比较

2.4 对照组和观察组患者PCI术前及术后炎症指标变化

观察组hs-CRP、SAA、NLR水平在术后24 h明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表11。

表11 对照组和观察组患者PCI术前及术后24 h炎症指标比较

2.5 对照组和观察组患者手术前后NT-ProBNP比较

观察组NT-ProBNP水平在术后24 h明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表12。

表12 对照组和观察组患者PCI术前及术后24 h NT-ProBNP水平比较

3 讨论

CIN是院内获得性肾损伤的三大病因之一，尤其对于合并T2DM等高危因素的ACS患者，其发病率可达到50%，因此预防CIN的发生至关重要。有研究发现，对于基线SCr水平正常的糖尿病患者，CAG或PCI术后CIN的发生风险明显升高。本研究入选ACS合并T2DM的患者是PCI术后易发生CIN的高危患者，研究结果表明观察组与对照组CIN发生率差异虽然没有统计学意义，但观察组CIN的发生率低于对照组，考虑与观察时间短、样本量小及围手术期充分的水化治疗有关。对照组CIN的发生率为11.63%，与既往的研究结果相一致[10]。

目前国内有研究[7]通过对照实验发现观察组应用口服尼可地尔联合等渗对比剂后肾功能相关指标有改善但不明显，CIN的发生率差异无统计学意义，表明口服尼可地尔对CIN的发生率无明显影响，但在一定程度上对术后患者早期肾功能具有保护作用。国外学者对口服及静脉应用尼可地尔对肾功能的保护作用均进行了研究。Nawa等[6]发现接受PCI治疗的冠心病患者静脉应用尼可地尔，可有效降低或预防CIN发病，证实尼可地尔对肾功能有一定的保护作用，可以预防CIN的发生。

在本研究中，2组患者肾功能的生化指标SCr、β2-MG和CysC水平在PCI术后48 h均达峰值，eGFR在PCI术后48 h达到最低值，而CIN多发生于应用对比剂后48～72 h，因此与既往研究结果相一致[11]。同组患者的SCr、β2-MG、CysC和eGFR水平在术后不同时间点较术前有明显变化，说明围手术期应用对比剂、水化、尼可地尔等对肾功能有一定影响。静脉应用尼可地尔治疗的观察组PCI术后48 h和72 h SCr及β2-MG水平明显低于对照组，术后24 h、48 h和72 h CysC水平明显低于对照组，表明围手术期静脉应用尼可地尔可以有效地保护PCI术后肾功能，减少CIN的发生，该研究结果与国外的研究结果是一致的[10]。

目前有关CIN发病机制说法不一，主要原因可能为肾血管灌注不足、肾髓质缺血缺氧损伤、氧化应激、对比剂自身理化作用及免疫相关性的肾小管上皮细胞直接毒性作用[12]。在CIN发病过程中，炎症可能发挥了主要作用，hs-CRP[13]、NLR[14]都是常用的代表机体炎症重要指标，SAA是组织淀粉样蛋白A的前体物质，是急性时相反应蛋白之一，在机体受到感染、创伤、炎症等损伤后，可以迅速上升，因此也是反映炎症的重要指标[15]。

本研究发现PCI术后24 h观察组炎症反应标志物(hs-CRP、SAA、NLR)水平明显低于对照组，提示围手术期静脉应用尼可地尔可以有效地抑制机体的炎症反应，有较好的抗炎作用。NT-proBNP为心功能不全的特异性标志物，在尼可地尔用药组其血浆浓度明显低于对照组，提示PCI围手术期静脉应用尼可地尔具有明显的心脏保护作用，可以有效地保护心功能，增加肾脏的血液灌注，减轻肾脏的缺血缺氧性损伤，从而保护肾功能，减少CIN的发生。

虽然SCr水平在应用对比剂后2～3 d内达峰，值得庆幸的是，大多数CIN具有自限性，可在1～2周恢复到基线水平，少见永久性肾损伤。但是对于具有危险因素的高危患者，肾功能恢复较慢，仍需要预防措施进行干预。本研究虽未表明静脉应用尼可地尔可以明显降低CIN的发生率，但是在一定程度上可以有效地保护PCI术后ACS合并糖尿病患者的肾功能，减少CIN的发生，为CIN的预防提供新的思路。

4 结论

静脉应用尼可地尔对ACS合并T2DM患者PCI术后CIN的发生率无明显降低，但对患者的肾功能具有明显的保护作用。可能的机制为：通过抑制机体的炎症反应，减轻氧化应激；通过改善心功能，而增加肾脏血液灌注。