李亚男 韦娟冰

妊娠期肝内胆汁淤积症属常见妊娠期并发症，与遗传易感性、性激素水平、环境等有关，临床多表现为黄疸、皮肤瘙痒等[1]。有资料显示，妊娠期肝内胆汁淤积症围生儿病死率高达22.5%，早产率约占24.0%[2]。近年来国外有报道提出了早发型妊娠期肝内胆汁淤积症的概念，认为这类孕妇伴胎儿窘迫、死胎、早产等情况，往往预后不良[3]。

资料与方法

一、 病例来源和诊断排除标准

2016年12月至2018年12月北京中西医结合医院收治的妊娠期肝内胆汁淤积症患者170例，其中早发型(<28孕周)68例和晚发型(≥28孕周)102例。纳入标准：①与《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》[4]中诊断标准相符；②初次发病，年龄>18岁，单胎妊娠；③知情同意。排除标准：①双胎妊娠；②伴严重心、脑、循环等原发病；③合并精神疾病史，或孕早期存在保胎、先兆流产等病史；④伴子疒间前期重度、妊娠期糖尿病等严重产科并发症；⑤妊娠期肾脏疾病、肝胆疾病所致黄疸者；⑥合并自身免疫性肝病、皮炎、感染性疾病等。

二、方法

统计两组患者临床资料，包括轻、重度妊娠期肝内胆汁淤积症发生率及分娩孕周、新生儿体质量、Apgar评分、产后出血量、围产儿结局，记录临床生化指标。妊娠期肝内胆汁淤积症病情判定标准[4]：①轻度为临床多表现为皮肤瘙痒，其他症状并不明显；血清总胆汁酸10～39 μmol/L，甘胆酸1.75～43.00 μmol/L，总胆红素<21 μmol/L，直接胆红素<6 μmol/L，丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶均低于200 U/L；②重度为临床多表现为皮肤瘙痒，存在其他症状；总胆汁酸≥40 μmol/L，甘胆酸≥43.00 μmol/L，总胆红素≥21 μmol/L，直接胆红素≥6 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶均≥200 U/L；<34孕周时出现妊娠期肝内胆汁淤积症，伴妊娠期高血压疾病、多胎妊娠。围产儿结局及产后出血判断标准参照《诸福棠实用儿科学(第7版)》[5]。

三、临床生化指标检测

全自动生化分析仪(日本东芝公司，TBA-40FR型)测定丙氨酸转移酶、胆红素、天冬氨酸转移酶、碱性磷酸酶、甘胆酸、总胆汁酸；取血1 h内，葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖，并经EDTA-K2抗凝，利用糖化血红蛋白分析仪(日本ARKRAY公司，HA-8160型)高效液相色谱法测定糖化血红蛋白；酶法检测总胆固醇、三酰甘油，试剂盒均购自柏定生物工程(北京)有限公司。

四、 统计学方法

结 果

一、早发型和晚发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者临床资料比较

早发型组轻、重度妊娠期肝内胆汁淤积症发生率分别为52.94%(36/68)、47.06%(32/68)，晚发型组分别为84.31%(86/102)，15.69%(16/102)，差异有统计学意义(P<0.05)。两组一般资料比较见表1。

二、 两组临床生化指标比较

早发型组血清总胆汁酸、甘胆酸、总胆固醇、三酰甘油、空腹血糖显著高于晚发型组(P<0.05)，丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶、碱性磷酸酶显著低于晚发型组(P<0.05)，糖化血红蛋白两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

三、 两组临床分娩指标比较

早发型组分娩孕周显著短于晚发型组(P<0.05)，新生儿体质量显著低于晚发型组(P<0.05)，Apgar评分显著高于晚发型组(P<0.05)，产后出血量两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

四、两组围生儿结局比较

早发型组剖宫产、新生儿窒息、羊水Ⅱ度以上粪染、早产发生率均显著高于晚发型组(P<0.05)，胎儿宫内窘迫、胎儿宫内死亡发生率两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表1 早发型和晚发型患者一般资料比较

表2 两组临床生化指标比较(±s)

表3 两组临床分娩指标比较(±s)

表4 两组围生儿结局比较[例(%)]

讨 论

目前临床已证实，总胆汁酸、甘胆酸、碱性磷酸酶等指标对妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断均有重要意义，其中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶升高均能有效反映肝细胞损伤，而丙氨酸氨基转移酶反映急性肝细胞损伤最敏感。本研究发现，早发型组丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶、碱性磷酸酶显著低于晚发型组，可能与妊娠晚期雌激素水平过高，加重肝脏负担，而胆汁酸进一步加重肝细胞损伤有关。也有报道称早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶较晚发型患者并无明显区别，病理变化主要表现为高浓度胆汁酸淤积，肝细胞损害次之，而肝酶与胆红素、胆汁酸变化并未同步；与丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶相比，总胆红素、总胆汁酸与病情严重程度、发病时间的关系更为紧密[6]。

本研究发现，早发型组血清总胆汁酸、甘胆酸显著高于晚发型组，证实胆汁酸可作为早发型妊娠期肝内胆汁淤积症诊断及病情监测的可靠指标。早发型组总胆固醇、三酰甘油、空腹血糖显著高于晚发型组，证实早发型患者较晚发型患者更易发生糖脂代谢异常，这与周晓艳等[7]报道一致。究其根源，多表现在两个方面：第一，妊娠早期，患者体内拮抗胰岛素样物质呈上升趋势，其对胰岛素的敏感性下降，容易出现胰岛素抵抗，而血糖升高会增加胰岛素需求，使胰腺细胞分泌大量胰岛素，但分泌量难以满足血糖升高水平，且胆汁酸难以进入肝肠循环起效应，故易出现糖代谢异常反应；第二，胆汁酸升高刺激前列腺素释放，引起内皮细胞功能紊乱，诱发脂质代谢障碍；而基于雌激素影响下，会引起血脂水平升高，再加上胆酸水平过高，导致细胞膜被破坏，肝细胞出现损伤，会加重脂代谢异常。

本研究发现，早发型组重度妊娠期肝内胆汁淤积症发生率较晚发型组高，证实早发型患者发病时病情较晚发型重，故产前检查发现早发型妊娠期肝内胆汁淤积症后应及时住院治疗，密切监测病情。另外，早发型组分娩孕周明显短于晚发型组，Apgar评分明显高于早发型组，这与Li等[8]报道一致。而早发型组新生儿体质量明显低于晚发型组，可能与孕周、胎儿宫内生长受限、早产等因素有关。同时，本研究中发现，早发型组剖宫产、新生儿窒息、羊水Ⅱ度以上污染、早产发生率均明显高于晚发型组，证实与晚发型患者相比，早发型患者围生儿结局更差，与Günaydin等[9]研究结论相似。

目前早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者发生不良围生儿结局的机制尚无确切定论，而本文中，两组胎儿宫内窘迫发生率并无明显差别，可能存在两方面的影响因素：一是临床资料完整性受到一定影响，以羊水粪染为胎儿宫内窘迫的唯一诊断依据，可能导致结论存在一定偏倚；二是所选取病例一经诊断均接受有效治疗，尤其是早发型患者，临床医生更为重视，其病情获得有效控制，促使两组胎儿宫内窘迫发生率并无显著区别。

综上，早发型妊娠期肝内胆汁淤积症患者病情较晚发型患者重，更易出现肝功能损伤及糖脂代谢异常，血清总胆汁酸、甘胆酸升高明显，会影响围产儿结局，临床应引起足够重视。但本文由于样本量偏小，结果可能存在一定偏倚，有待今后深入调查研究。