钟玉钗 陈占玲 莫伟平 张拔山 胡可丁

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)属自身免疫性疾病，近几年发病率呈逐年增长趋势，男女比为1∶8或1∶9；肝损伤的发生率高达23%～55%，这可能与疾病本身、药物、病毒性肝炎活动等因素有关[1]。有资料显示，T、B淋巴细胞均参与SLE发病，尤其是白介素33(Interleukin-33，IL-33)在SLE中呈异常高表达，可调节Th2型免疫应答，干扰免疫细胞，诱导促炎细胞因子形成，在SLE免疫病理损伤中意义重大[2]。本文以213例SLE患者为对象，探讨IL-33与SLE患者合并肝损伤的相关性，报道如下。

资料与方法

一、 病例来源和诊断排除标准

2016年11月至2018年11月东莞市人民医院收治的SLE患者213例，男26例，女187例，年龄18～85岁，平均年龄(45.4±10.2)岁。本研究获医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①诊断符合《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[3]标准；②年龄>18岁，初发者；③患者知情同意。排除标准：①伴肌炎、溶血性贫血、心肌病变等；②合并病毒性肝炎、胆石症、脂肪肝、心衰、肝淤血、恶性肿瘤；③伴其他可能诱发肝损害的结缔组织病；④妊娠期或哺乳期妇女。

二、方法

收集患者一般资料，统计性别、年龄、病因、吸烟史、饮酒史、既往史(近期药物服用史、药物过敏史)、临床表现(有无感染、雷诺现象、神经精神损害、肾脏损害、血液系统损害、胃肠道损害)、病情活动等。实验室检查包括炎症指标：血清IL-33、红细胞沉降率；自身抗体指标：抗ds-DNA抗体、抗SSB抗体、抗JO-1抗体、抗U1-nRNP抗体、抗PM-scl抗体、抗SSA抗体、抗重组RO-52抗体、抗增殖细胞核抗原抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗线粒体抗体、抗着丝点抗体、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体；体液免疫指标：免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G、补体C3、补体C4。①病情活动性按SLE疾病活动指数(Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000，SLEDAI-2000)评分[4]，评估患者疾病活动程度，得分<5分时属稳定SLE，≥5分属活动期；②IL-33检测，采用酶联免疫检测仪(美国Thermo公司，MULTISKAN ASCENT型)及配套试剂，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验；③采用MICROsed-System型全自动血沉仪(意大利 Vital公司)及其配套试剂，检测血细胞沉降率；免疫透射比浊法测定免疫球蛋白A、M、G及补体C3、C4；采用亚辉龙公司生产的iFlash 3 000全自动化学发光免疫分析仪，定量检测抗ds-DNA抗体，其中抗线粒体抗体、抗着丝点抗体、抗组蛋白抗体采用酶免法，抗核小体抗体采用间接免疫荧光，其余指标采用线性免疫印记法进行测定。

三、观察指标

分析SLE患者肝损伤发生情况及其独立影响因素。肝损伤判定标准[4]：病程中伴黄疸，或出现肝功能异常(以下指标至少存在两项：总胆红素>25.6 μmol/L，天冬氨酸转氨酶>40 U/L，丙氨酸转氨酶>40 U/L，乳酸脱氢酶>300 U/L，γ-谷氨酰转肽酶>50 U/L，碱性磷酸酶>120 U/L，血清白蛋白与球蛋白比值倒置)，或肝脏形态存在异常(B超提示肝脏增大至肋下≥2.0 cm，肝内回声不均匀，存在结构异常)。按照SLE患者肝损伤发生情况，将其分为无肝损伤组和肝损伤组。

四、统计学方法

结 果

一、无肝损伤组与肝损伤组基线资料比较

213例SLE患者中，有42例出现肝损伤，171例无肝损伤。无肝损伤组病程≤3个月、感染、神经精神系统损害、血液系统损害所占比例以及抗U1-nRNP抗体阳性率、红细胞沉降率、SLEDAI评分、免疫球蛋白G、血清IL-33显著低于肝损伤组(均P<0.05)，其他基线资料两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

二、血清IL-33对SLE患者合并肝损伤的预测价值分析

经ROC曲线处理，结果显示血清IL-33对SLE患者合并肝损伤有一定预测价值，曲线下面积为0.816(标准误0.029，P<0.001，95%CI=0.760～0.872)，预测患者肝损伤的最佳截断值为939.475 pg/mL，敏感度为0.760，特异度为0.810。

三、SLE合并肝损伤多因素logistic回归分析

以SLE合并肝损伤为因变量，以上述存在差异的单因素为自变量，纳入logistic回归分析模型，结果显示，病程≤3个月、神经精神系统损害、血液系统损害、抗UI-nRNP抗体阳性、血清IL-33是SLE患者合并肝损伤的独立影响因素，见表2。

表1 无肝损伤组与肝损伤组基线资料比较

表2 SLE患者合并肝损伤的多因素logistic回归分析

讨 论

SLE属风湿性疾病，全身器官及组织均可能被累及，其中肝脏为关键靶向器官，是常累及的脏器之一。国外研究显示，SLE患者肝功能异常发生率占25%～50%，国内报道SLE患者肝损伤占6.1%～28.7%[5]。樊丹冰等[6]通过对422例SLE患者进行系统分析，发现合并肝损害率约为19.90%，与本文报道的19.72%相接近。SLE肝损伤多表现为肝功能异常、腹痛腹胀、肝脾肿大、皮肤瘙痒、黄疸等，多数临床症状及体征并不显著。SLE肝脏损害常发生于疾病活动期。本研究发现，SLEDAI评分越高，肝损伤发生率越高，且病程≤3个月为SLE患者肝损伤的独立危险因素，证实肝损害多于病程早期出现。

国外关于SLE肝损伤的研究报道较多，已证实抗核糖体P蛋白抗体是狼疮神经精神系统损害的标志性抗体，其诊断狼疮神经精神损害特异度达99.3%，提示其与狼疮性肝损害相关。本研究发现，狼疮神经精神系统损害与肝损伤有关，但两组抗核糖体P蛋白抗体阳性无显著差异，可能与样本量偏小等因素有关。Lim等[7]发现，无肝炎者与狼疮性肝炎者抗UI-nRNP抗体阳性、血液系统损害存在明显差异，提示SLE肝损伤可能与抗UI-nRNP抗体阳性、血液系统损害相关，与本研究结论相似。抗UI-nRNP抗体可穿过活细胞细胞膜，结合胞质内或胞核内受体，改变细胞功能，故推测其可能参与SLE肝损伤的致病过程。

本研究结果显示，血清IL-33对SLE肝损伤有一定预测价值，敏感度为76%，特异度为81%，属SLE患者合并肝损伤的独立影响因素。IL-33属IL-1家族新成员，人类该基因处于9号染色体上，在人及鼠多种组织器官和细胞中表达广泛，在树突状细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、脂肪细胞中均能发现 IL-33表达。近年来，临床已证实IL-33可加重由肥大细胞及Th2介导的炎症性病理损伤，引起Th2型免疫应答，帮助机体抵抗寄生虫感染，并防治心血管疾病；同时，可调节Th17型、Th1型免疫应答途径。可见，在人体多种组织中IL-33表达广泛，可作用于多种靶细胞，对多类免疫应答进行调节，具有广泛的生物学作用。吴立波等[8]研究发现，SLE患者血清IL-33水平显著高于健康者，且血清IL-33与SLEDAI评分呈正相关，与补体C4呈负相关，提示IL-33可能参与SLE发病，在一定程度上能反映SLE病情；而SLEDAI评分、抗UI-nRNP抗体可能与狼疮性肝损害相关。姜绍文等[9]发现，血清IL-33及其受体ST2参与急性肝功能衰竭病理过程，提示血清IL-33与肝损伤具有相关性。而本文中，肝损伤组血清IL-33水平明显高于无肝损伤组，且多因素logistic回归分析显示其是SLE肝损伤的独立影响因素，证实血清IL-33与SLE肝损伤存在明显相关性。可能血清IL-33与相关膜受体具有协同作用，对辅助性T细胞相关酶联免疫反应发挥着重要作用，促使丝裂原活蛋白激酶信号通路被激活，诱导并加重肝损伤。

综上，血清IL-33参与SLE发病过程，对SLE肝损伤具有一定预测价值，临床上应引起足够重视。但由于本文样本量偏小，可能存在抽样误差；此外，本研究未探讨血清IL-33与门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶等肝功能指标之间的相关性，其与SLE肝损伤之间的相关性尚需深入调查研究。