郎贺斌 杨俊泉 郑 敏 王志武 谷书涵

华北理工大学附属唐山市人民医院放化一科，河北省唐山市 063000

肺癌仍是世界范围内癌症死亡的首要原因，每年因其死亡人数高达180万[1]。在肺癌中，非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是主要类型，约占85%，而鳞癌占NSCLC的30%。鳞癌起病隐匿，诊断时大多处于晚期(ⅢB期/Ⅳ期)，这也成为了影响肺癌预后的主要因素。近年来，外周血中的炎性因子指数如血小板与淋巴细胞比值(Platelet to lymphocyte ratio，PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)被多项研究证明与多种肿瘤预后相关，其中包括结肠癌[2]、胃癌[3]及乳腺癌[4]等。但是PLR、NLR是否同样影响着晚期肺鳞癌预后的研究还较少，本文即研究其在晚期肺鳞癌患者中的表达水平，分析其与预后的相关性，旨在为晚期肺鳞癌的预后提供判断依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月—2016年12月于唐山市人民医院住院治疗的晚期肺鳞癌患者260例。纳入标准：(1)首次入院诊治的患者。(2)所有患者均经病理和免疫组化诊断证实为肺鳞癌。(3)根据胸部 CT 等影像资料、按国际肺癌研究协会制定的第7版肺癌TNM分期标准属ⅢB、Ⅳ期的患者。排除标准：(1)治疗前没有全面的血常规、生化常规、尿便常规，没有完整的病程记录及基本信息资料。(2)患有其他恶性肿瘤或影响生存期的其他严重内科疾病。本研究共纳入患者260例，年龄43～84岁，男215例，女45例。

1.2 方法 通过病案管理系统收集患者的基本信息，包括性别、年龄、吸烟史和临床分期，再通过医生病历书写系统和医嘱管理系统采集患者的临床资料，包括T分期、N分期、M分期、有无放疗，化疗周期数、入院时间、进展日期、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数等，计算PLR、NLR、无进展生存期(Progression free survival，PFS)及总生存期(Overall survival，OS)。患者随访采用查阅病历和电话随访相结合的方式，随访截止日期至2018年6月30日，生存期为入院日期至死亡日期或随访截止日期。

1.3 观察指标及评价标准 以所收集患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)为观察指标。PLR>161.76时，即为阳性，否则为阴性；NLR>3.33时，即为阳性，否则为阴性。临界值取所有患者PLR、 NLR数值的平均值。

1.4 统计学方法 采用IBM SPSS24.0进行统计学分析。PLR和NLR与患者的基本信息及临床资料(性别、年龄、吸烟史、KPS评分、放疗、化疗、TNM分期)的关系用χ2检验，应用Kaplan-Meier法计算生存率及绘制生存曲线，Log-Rank检验用于单因素预后分析，比较各分组生存率有无差异，利用COX比例风险模型做多因素分析，获得影响预后的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 以PLR、NLR分组的临床参数分析 本研究以全组患者PLR、NLR值的平均数作为截点，将PLR>161.76、NLR>3.33定义为升高，对不同PLR组、NLR组患者进行比较，结果显示：在PLR分组中，性别、KPS评分、有无远处转移有统计学意义；NLR分组中，KPS评分、有无远处转移有统计学意义。其余分层均无统计学意义。见表1。

表1 不同PLR、NLR分层的临床参数特征[n(%)]

2.2 Ⅳ期肺鳞癌患者生存期影响因素的单因素分析 根据入组患者的临床资料和总生存期，运用Kaplan-Meier法计算生存率及绘制生存曲线，Log-Rank检验生存率的统计学意义，结果显示：低PLR组和高PLR组1年、3年生存率分别为75.8%VS 62.9%，18.9%VS 4.1%(P<0.01，χ2=20.478)；低NLR组和高NLR组1年、3年生存率分别为80.6%VS 53.3%，15.9%VS 3.5%(P<0.01，χ2=32.650)。不同性别、有无吸烟史、KPS评分高低、不同M分期、有无放疗以及化疗周期数不同的患者总生存期差异均有统计学意义，其他因素差异无统计学意义。见图1、表2。

图1 不同PIR和NLR水平患者Kaplan-Meier

因素[n(%)]mOS(月)PmPFS(月)P性别男215(82.7)16.40.0311.30.029女45(17.3)217.9年龄<65岁185(71.2)16.20.4147.890.876≥65岁75(28.8)18.79.52吸烟史无93(35.8)21.5<0.00115.40.01有167(64.2)14.36.9KPS评分<80149(57.3)14<0.0017.1<0.001≥80111(42.7)22.114.6T分期15(1.9)20.70.4537.40.725298(37.7)157.9370(26.9)15.77.7487(33.5)17.58.1N分期026(10)17.70.06913.60.293132(12.3)20.714.42127(48.8)14.17.9375(28.8)17.78.7M分期0132(50.8)26.6<0.00117.5<0.0011128(49.2)104.2放疗无172(66.2)20.8<0.0017.40.001有88(33.8)15.213.8化疗<4周期93(35.8)13.50.0095.30.028≥4周期167(64.2)17.710.1PLR≤161.76101(38.8)22<0.00114.1<0.001>161.76159(61.2)15.37.6NLR≤3.33137(52.7)21.3<0.00113.5<0.001>3.33123(47.3)13.15.8

2.3 影响Ⅳ期肺鳞癌患者预后的多因素分析 单因素分析结果显示性别、吸烟史、KPS评分、有无远处转移、放疗、化疗、PLR以及NLR是影响患者生存期的危险因素，将上述因素纳入COX回归分析后得出，吸烟史、有无远处转移、PLR以及NLR是影响Ⅳ期肺鳞癌患者预后的独立危险因素，化疗周期数是患者预后的独立保护性因素,见表3。

表3 影响患者预后的多因素COX回归分析

3 讨论

近些年很多研究指出全身炎症因子与肿瘤预后具有相关性[5]。炎症因子之所以影响着恶性肿瘤的预后，原因可能为：炎症是机体对损伤因子所发生的防御反应，通常情况下，炎症是有益的，是人体自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，比如，炎性反应的各个阶段如分泌炎性介质及炎性相关因子皆可影响机体的微环境，引起细胞DNA突变，导致正常细胞恶化，甚至加速肿瘤的增殖、侵袭和转移，而肿瘤的不断增殖又促进炎性细胞的分泌，形成一个恶性循环。因此炎症的高反应往往预示着预后不良。

PLR为血小板与淋巴细胞的数值比，血小板与肿瘤细胞之间具有复杂的相互作用关系，越来越多的证据表明血小板生理性受体和血小板激动剂在肿瘤转移和血管生成中的作用，血小板提供的促凝表面增加了肿瘤细胞周围的癌相关凝结物，从而保护肿瘤细胞躲避免疫应答，并促进肿瘤的生长和传播，血小板被称为恶性肿瘤的报告者和抗癌治疗的靶向递送系统[6]。淋巴细胞是抗肿瘤免疫反应的重要组成部分，初始T细胞通过其细胞表面的TCR与抗原提呈细胞(APC)表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合后，在其他辅助因素作用下，活化、增殖并分化为效应T细胞，进而完成对抗原的清除，以及对免疫应答的调节。特异性细胞免疫应答的主要参与效应细胞为CD4+Th1细胞和CD8+CTL细胞。前者经活化Mφ在宿主抗胞内病原体感染中起重要作用；后者通过分泌穿孔素及诱导细胞凋亡以杀死病毒感染细胞和肿瘤细胞。CD4+Th2细胞主要通过分泌多种细胞因子，介导体液免疫应答和部分超敏反应[7]。虽然肿瘤浸润性T细胞(TIL)产生的细胞因子尚未研究全面，但支气管肿瘤的浸润性T细胞主要产生IL-4和IL-5，而IL-4和IL-5均为Th2相关细胞因子，不具有抗肿瘤作用。另一方面，TIL的T细胞受体是有缺陷的，这也从某种程度上抑制了免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用[8]。因此，不管血小板计数的增加还是淋巴细胞计数的减少都有助于肿瘤细胞的增殖、分化和传播。有很多研究也表明PLR与食管癌[9]、卵巢癌[10]、胰腺癌[11]等患者预后不良均相关。

NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值。有报道称肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophages，TAMs)是肿瘤炎性微环境中的主要成分，刺激肿瘤增殖及肿瘤血管再生。单核细胞具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力。单核细胞从血液循环进入局部组织或恶性部位，被CD68表达阳性的巨噬细胞识别，而在肿瘤释放炎性细胞因子的过程中，这些巨噬细胞分化成CD163+TAMs，与CD68+巨噬细胞相反，CD163+TAMs是抗肿瘤免疫反应的抑制剂，此外，其所产生的趋化因子家族可促使中性粒细胞的募集，而中性粒细胞所释放的炎症因子不断刺激肿瘤微环境，促进肿瘤转移[12]。另一方面，癌症患者中性粒细胞的增多还有一个重要原因，就是癌细胞自身的副肿瘤作用所产生的骨髓生长因子刺激中性粒细胞增殖。近些年，很多研究也显示高NLR值是各种肿瘤患者预后不良的预测因素，其中包括子宫内膜癌[13]、肝癌[12]、小细胞肺癌[14]等。

本研究结果表明PLR、NLR是晚期肺鳞癌的独立危险因素。PLR>161.76和NLR>3.33是患者预后不良的因素之一。结果还显示吸烟史、有无远处转移也为晚期肺鳞癌的独立危险因素。

本研究分析了外周血PLR和NLR值对晚期肺鳞癌预后的价值，取材方便，经济实惠，可重复检验有利于更加准确地评价患者的预后及治疗的效果，有助于指导临床工作，预测预后，优化治疗方案。但尚存在一定局限性，本研究为回顾性研究，说服力相对不够，且样本选择存在偏倚，样本量较少，无法避免地域局限性，因此还需要前瞻性、多中心、大样本的研究来进一步阐明。