甘雨茹 余金 范静怡

热性惊厥为儿科常见急症之一,发病后患儿的临床症状主要表现为突然发作的全身性或局限性抽搐,多伴有意识障碍。频繁或持续性的惊厥发作可能遗留严重的后遗症,最终影响小儿的智力发育,在儿童中的发病率很高,并可能在成年后产生不良后果。热性惊厥定义为伴有发热的惊厥发作(通过任何方法测得体温在38℃以上),不伴有中枢神经系统感染或其他导致惊厥的器质性和代谢性疾病,发生在6～60个月婴幼儿及学龄前期儿童中,是儿童时期最常见的急性发作性疾病,影响2%～5%的儿童[1]。缺铁性贫血是儿童常见的营养性疾病,在我国的发病率为10.7%～47.1%[2]。大量的研究表明两者之间具有密切的关系,但是其结论相互矛盾:某些研究表明缺铁性贫血是热性惊厥的风险因素之一[3-41],而其他文献显示两者间没有关联[42-45],更有研究表明缺铁性贫血对热性惊厥具有保护作用[46-48]。现已有2010年[49]、2014[50]年及2017[51]年发表的3篇有关3个月至6岁婴幼儿及学龄前儿童的缺铁性贫血与热性惊厥的荟萃分析。然而这几篇荟萃分析的数据均来自外文文献,对于包含我国数据的分析暂未见发表。本研究主要通过对所有可用文献进行系统回顾和分析来确定缺铁性贫血和热性惊厥在婴幼儿和学龄前儿童中的发病是否存在相关性,从而通过临床早期主动干预缺铁性贫血的发生来达到降低热性惊厥发生率的目的。

资料与方法

一、检索策略

根据指南“流行病学观察研究的荟萃分析组(MOOSE)”及“检索策略报告规范的建议(STARLITE)”中相关的条目来进行此荟萃分析的书写[52-54]。在PubMed、Web of science、MEDLINE、万方数据知识服务平台、中国知网数据库(CNKI)、维普科技期刊数据库(VIP)和Cochrane图书馆数据库中检索主题词。时间范围为1990年1月至2017年9月31日。中文检索词为“缺铁”“血清铁”“血清铁蛋白”“转铁蛋白”“缺铁性贫血”“热性惊厥”。英文检索词为“Anemia, Iron-Deficiency”“Seizures, Febrile or Pyrexial Seizure or Pyrexial Convulsion”。

二、文献纳入与排除标准

纳入标准:(1)研究类型为病例对照研究的文献。(2)研究对象包括3个月至6岁的热性惊厥患儿。(3)主要研究内容包含热性惊厥与无惊厥发作发热性疾病的比较。(4)观察指标包含缺铁性贫血的发生率风险比或比值比(odds ratio,OR)与95%置信区间(confidence interval,CI),或者提供了必要的数据进行统计学分析。

排除标准:(1)文献类型为病例报告、队列研究、评论、信件或社论。(2)研究招募病例组和对照组为非热性惊厥,或为中央神经系统感染、神经系统或血液学障碍,或为慢性多系统疾病。(3)缺乏明确的缺铁定义标准。

三、文献筛选与资料提取

由1名研究者完成对文献数据库的检索,并对检出文献的标题和摘要进行初筛,以确定相关文献;另2名研究者分别对能获取全文的文献进行独立审阅以确定最终纳入的文献。通过阅读全文来提取以下数据:第一作者、发表年限、研究设计类型、国家、发表年份,研究对象的年龄与性别、用于诊断铁缺乏的标准、样本量(病例组和对照组)和每组的缺铁发生率。

四、文献质量评估

每篇文献的质量采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)进行3个类别的评估[55]:研究人群的选择(0～4分),组间可比性(0～2分)和暴露因素的测量(病例对照研究)(0～3分)。依据9个得分系统评估文献质量:总分0～4分为低质量文献，5～7分为中等质量文献，8～9分为高质量文献。2位研究者独立评估文献质量,对有意见分歧的文献进行讨论,并由第三名研究者进行仲裁。

五、统计学分析

应用Stata SE 12.0对提取的资料进行Meta分析,以总OR值及95%CI为效应分析统计量来汇总和评估儿童缺铁性贫血是否为热性惊厥风险因素。采用Q检验和I2检验进行研究间的异质性分析:存在实质异质性时(P<0.1且I2>50%)使用随机效用模型进行分析;存在同质性时(P≥0.1且I2<50%),采用固定效应模型进行分析。对于各独立研究间结果差异不仅仅是由于抽样误差造成的,还需进行亚组分析。根据文献的发表时间,依次加入每项研究进行累积分析;从荟萃分析中逐步消除各研究来确定其对总OR的影响,以完成敏感性分析。Begg法检验发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索

最初的文献经数据库搜索获得89篇文章,在审阅摘要并排除重复或不相关的文章之后,对39篇文章全文进行了评估,最后得到符合条件的全文共26篇。文章筛选流程图见图1。

二、纳入文献的基本特征分析

所有文章的地域分布主要在亚洲,少数分布在欧美。文章的质量则采用NOS量表进行评估(表1)。

图1 文献检索和文献选择的流程图

第一作者出版年份国家月龄(月)ID诊断标准病例组(例)对照组(例)病例组ID发病率(%)对照组ID发病率(%)质量评估(分)Kobrinsky NL[46]1995美国6～36FEP>0.8 μmoL/L26258.7(2/23)40.0(10/25)5Pisacane A[3]1996意大利6～24Hb<105 g/L,SI<5.4 mmoL/L14614630.1(44/146)14.4(21/146)3Wang XS[31]1998中国3～96Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L757565.3(49/75)32.0(24/75)4Li YH[30]1999中国6～108Hb<110 g/L, SI<5.4mmol/L SF<12 μg/L20020044.0(88/200)48.0(96/200)7Zhang X[32]2001中国4～108Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L,SF<12 μg/L3613906.1(22/361)4.4(17/390)6Daoud AS[4]2002约旦3～72Hb<110 g/L,SF<30 μg/L13213215.1(20/132)17.3(23/132)6Bao L[28]2003中国6～36Hb<110 g/L,MCV<80 fL10010039.0(39/100)28.0(28/100)5Chen H[26]2005中国5～60Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L,SF<12 μg/L15415463.6(98/154)24.7(38/154)6Feng WJ[39]2006中国7～60Hb<110 g/L,MCV<80 fL757558.6(44/75)30.7(23/75)6Wang GF[37]2008中国3～108Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L,SF<12 μg/L8016068.8(55/80)47.7(553/1 160)6Bidabadi E[43]2009伊朗6～60Hb,HCT,MCV,MCHC,RBC,SI为相应年龄2个标准差的正常值and TIBC>430 mcg/dL,MCV<70 fL (6～23个月),MCV<75 fL(24～60个月)20020044.0(88/200)48.0(96/200)5Hartfield DS[8]2009加拿大6～36MCV<70 fL,RDW > 15.6%887661.4(54/88)43.4(33/76)6Ma FF[29]2009中国5～60Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L,SF<12 μg/L807870.0(56/80)30.8(24/78)6Lu CX[36]2009中国6～72Hb<110 g/L,SI<5.4 mmoL/L766134.2(26/76)18.0(11/61)5Jun YS[9]2010韩国9～24Hb<105 g/L,MCV<70 fL105134736.2(38/105)8.9(120/1 347)4Richard I[49]2010肯尼亚3～156SF<12 mg/mL(CRP<10 mg/mL)或SF<30 mg/mL(CRP≥10 mg/mL)6093558.3(35/60)40.1(375/935)5Ma JF[35]2012中国5～72Hb<110 g/L,SI<5.4 mmol/L,SF<12μg/L5059564.0(32/50)42.5(253/595)5Kumari P[10]2012中国6～36Hb<110g/L,RDW>15%,SF<12 ng/mL2031255.0(11/20)36.9(115/312)5Chen JL[40]2012中国6～72Hb<110 g/L,MCV<80 fL12311259.3(73/123)19.6(22/112)6Zhu W[38]2012中国7～60Hb<110 g/L,SI<5.4mmol/L,SF<12 μg/L1049846.2(48/104)19.4(19/98)6Yang QB[34]2013中国6～60Hb<110 g/L,SI<5.4 mmol/L14314512.6(18/143)5.5(8/145)6Li FC[27]2014中国3～72Hb<110 g/L,SI<5.4 mmol/L,SF<12 μg/L807562.5(50/80)43.7(33/75)5Wang SJ[33]2015中国6～36Hb<105 g/L,SF<12 μg/L,FEP<40 μg/dL80108068.8(55/80)51.7(558/1 080)6Raju MS[19]2015印度6～60Hb≤110g/L,SF≤30 ng/mL292648.3(14/29)26.9(7/26)6Sharif MR[21]2015伊朗6～60Hb<115 g/L,SI >40 μg/dL,1069437.7(40/106)20.2(19/94)6Unver O[22]2015土耳其6～60Hb<110 g/L,SF<30 ng/mL,SI<30 μg/dL787660.3(47/78)42.1(32/76)6

注：ID为铁缺乏，FEP为红细胞游离原卟啉，Hb为血红蛋白，SI为血清铁，SF为血清铁蛋白，HCT为红细胞压积，MCV为平均红细胞体积，MCHC为红细胞平均血红蛋白浓度，RBC为红细胞数，TIBC为总铁结合力，RDW为红细胞分布宽度

三、Meta分析

本研究共纳入2 684例热性惊厥儿童和7 613例发热无惊厥儿童。缺铁性贫血在热性惊厥及发热无惊厥患儿中的构成比分别为40.9%(1 098/2 684)和32.6%(2 482/7 613)。异质性检验P<0.01,I2=73.3%,表明此Meta分析存在异质性,采用随机效应模型。结果显示,婴幼儿及学龄前儿童发生缺铁性贫血与热性惊厥具有相关性[OR=2.24,95%CI(1.758,2.854),P<0.05](图2)。

四、敏感性分析、累积分析与发表偏倚评估

连续消除研究个案,结果并未显示出显著的变化(图3),提示此次研究结果是可靠稳定的。按发表年份对研究结果的影响进行的累积分析:P>0.05,即随着时间的累积,除了1995年发表的文献,其余各项研究结果在大概位列于一条纵轴上,表明研究结果处于一个大致稳定的状态(图4)。发表偏倚评估:Begg法结果显示Pr>|z|=0.225>0.05,差异无统计学意义(图5)。

图2 婴幼儿及学龄前儿童发生缺铁性贫血与热性惊厥荟萃分析的森林图(随机效应模型)

图3 单项研究结果对总的研究结果影响的敏感性分析

图4 发表年份对研究结果的影响进行的累计分析

五、亚组分析

因各独立研究对于缺铁性贫血的诊断标准不同,故还需根据缺铁性贫血的诊断指标进行亚组分析(图6)。亚组分析存在异质性,因此使用随机效应模型来进行Meta分析。在以游离原卟啉(OR=1.001,P<0.05)、血清铁蛋白(OR=2.096,P<0.05)、红细胞分布宽度(OR=2.807,P<0.05)或红细胞平均体积(OR=1.698,P<0.05)作为缺铁性贫血诊断指标的研究中,可见婴幼儿及学龄前儿童发生缺铁性贫血与热性惊厥密切相关。然而,用血清铁(OR=3.609,P>0.05)或铁蛋白(OR=2.120,P>0.05)作为缺铁性贫血诊断指标的研究却未能显现出两种疾病具有相关性。

图5 Begg法(发表偏倚评估)

图6 缺铁性贫血的不同诊断标准的亚组分析(随机效应模型)

讨 论

铁元素是儿童生长发育的必要微量元素及营养物质之一,铁缺乏是世界上尤其是发展中国家最常见的营养障碍。婴儿的生长发育迅速、铁膳食来源有限,因此处于缺铁高风险状态。铁在大脑中参与许多中枢神经的生理生化过程。有研究结果显示[41]，在婴儿期铁缺乏对其行为和发育产生长期的影响,这可能与大脑在发育过程中铁缺乏造成神经代谢改变、髓鞘形成减少和神经递质代谢改变有关。尤其是在大脑发育高峰期(9～18月龄),铁缺乏所导致的损害更加严重。动物实验研究也证实了此结果[52]。由于小儿大脑处于发育不完全、神经细胞结构简单、皮层分化不全、神经元的树突与轴突发育不完善及神经递质动态平衡不稳定的状态,且此阶段的缺铁所造成的大脑髓鞘形成减少与神经递质代谢改变均易使大脑在外界的刺激下产生异常放电,因此铁缺乏是热性惊厥的危险因素之一。

既往3项Meta分析均表明缺铁性贫血与热性惊厥有相关性[49-51],与本课题组的前期研究结果一致。本Meta分析结果表明，处于缺铁高风险年龄段的婴幼儿及学龄前儿童发生缺铁性贫血与热性惊厥确实具有相关性(OR=2.240,P<0.05)。对本Meta分析的结果的异质性用Meta回归进行分析,根据其发表年份的不同进行分析,结果发现发表年份与研究间的异质性无关。但各研究的结果存在不一致性,这可能是由样本量、患儿年龄、缺铁性贫血诊断标准、儿童营养状况、社会经济地位及种族等因素存在差异造成的。此外,未对感染发生率、文化和遗传背景等诸多混杂因素进行排除,也促使了结果不一致的产生。本Meta分析存在一定的局限性:所纳文献大多为非随机对照试验,且研究质量不高,大多为中低质量的文献,需要纳入更多高质量的文献来进一步对结果进行验证。其次,由于缺铁性贫血在发展中国家的发病率更高,本次纳入的文献来源地区也以发展中国家居多,因此尚缺乏充足的文献行种族或地点相关的亚组分析,也无法将此影响因素排除。此外,此Meta分析的文献多来自于亚洲地区,仍需进一步对包括更多非亚洲地区的数据进行全面分析。

总之,缺铁性贫血是3～72月龄儿童热性惊厥发生的风险因素之一。早期对小儿的缺铁性贫血进行主动干预可能对降低小儿急症热性惊厥发生率有利。