李朋仙 赵 艳 郭向阳

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100191)

患者无痛、安全和术后更好的恢复是麻醉学科的核心任务[1]。许多情况下，能够减轻患者围术期应激反应的麻醉技术或药物可降低围术期并发症的发生率和病死率[2]。舒芬太尼是镇痛作用最强的阿片类药物，是最有可能成功调控应激反应和改善预后的麻醉药物之一，因其时量相关半衰期较短，亦适用于靶控输注(target-controlled infusion,TCI)[3～6]。目前尚缺乏低浓度或临床常用浓度舒芬太尼TCI复合七氟烷全麻用于腹腔镜手术对围术期应激反应影响的研究。本研究旨在探讨低浓度或临床常用浓度舒芬太尼TCI复合七氟烷全麻用于腹腔镜手术对围术期应激反应的影响，为调控围术期应激反应和利于患者术后更好地康复提供参考。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究经北京大学生物医学伦理委员会审核批准(IRB00001052-15035)，患者术前签署知情同意书。入选标准：择期全麻下施行腹腔镜手术，ASA Ⅰ或Ⅱ级，年龄18～68岁，体重指数(body mass index，BMI)<30。排除标准：对阿片类药物有不良反应史；有未经控制的高血压病史；严重心、肺疾病，肝、肾功能异常；孕妇；药物或酒精依赖；术中失血量>400 ml。

2015年9～12月入选40例，男8例，女32例。随机(信封法)分为2组，每组20例，麻醉诱导后舒芬太尼效应室靶浓度Ⅰ组为0.10 ng/ml，Ⅱ组为0.25 ng/ml。2组性别、年龄、身高、体重、BMI和手术类型差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组一般资料比较(n=20)

Ⅰ组和Ⅱ组麻醉维持时舒芬太尼靶控输注效应室靶浓度分别为0.10 ng/ml和0.25 ng/ml

1.2 方法

入室后开放上肢静脉，以8～10 ml/(kg·h)的速度输注乳酸林格液，桡动脉穿刺置管，用于直接测定动脉血压和采血。持续监测平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、心电图、心率(heart rate，HR)、脑电双频指数(bispectral index,BIS)[7]和脉搏血氧饱和度(SpO2)。

麻醉前静脉注射东莨菪碱0.3 mg。TCI系统为协奏曲工作站(Fresenius公司，法国)，内嵌Gepts[8]药动学参数。2组麻醉诱导方法相同：同时TCI舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号：1150706)和丙泊酚(AstraZeneca公司，意大利)，舒芬太尼效应室靶浓度(target effect-site concentration，Ce)为0.25 ng/ml，丙泊酚血浆靶浓度(target plasma concentration，Cp)为4 μg/ml。患者意识消失(呼之不应和睫毛反射消失)后，静脉注射罗库溴铵0.6 mg/kg，2 min后经口气管插管，机械通气，潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率12～16次/min，吸呼比1∶2，氧流量2 L/min，调节呼吸机参数，术中维持呼气末CO2分压30～35 mm Hg。气管插管后停止丙泊酚TCI。麻醉维持：术中舒芬太尼TCI的Ce恒定(Ⅰ组Ce=0.10 ng/ml，Ⅱ组Ce=0.25 ng/ml)，复合吸入七氟烷(Abbvie公司，日本)全麻。连接麻醉气体监护仪(Datex-Ohmeda公司，芬兰)，监测呼气末七氟烷浓度。通过观察BIS(术中维持40～60)、MAP及HR(变化幅度不超过基础值的20%)调节吸入七氟烷浓度，维持适当的麻醉深度。根据手术需要间断追加肌松药(罗库溴铵)。注意保温，维持鼻咽温36～37 ℃。停药时间：Ⅰ组，缝合伤口时停止舒芬太尼TCI；Ⅱ组，根据手术进程及TCI系统预计的患者苏醒时间适时停止舒芬太尼TCI。2组均在术毕时停止吸入七氟烷。

麻醉过程中，若发生低血压(年龄18～64岁者MAP<65 mm Hg，年龄≥65岁者MAP<70 mm Hg，持续1 min)，则减低七氟烷浓度(维持BIS 40～60前提下)，适当加快输液，必要时静脉注射麻黄碱10 mg。如果HR<50次/min，静脉注射阿托品0.25 mg。

应激反应指标的测定：每组上午手术的病例随机(信封法)选取10例，分别于麻醉诱导前(基础值)、气腹后20 min和术毕气管拔管后20 min共3个时间点经桡动脉取血，每次5 ml，测定血肾上腺素(epinephrine,E)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)、皮质醇(cortisol,Cor)和血糖，并进行动脉血气分析。使用美国Roche公司的快速血糖检测仪测定血糖。采用液相色谱-质谱联用技术测定血肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺浓度，由敏路思(北京)医学检验所协助检测。采用酶联免疫化学发光法测定血皮质醇浓度，由本院内分泌科实验室协助检测。

1.3 统计学处理

2 结果

气腹后20 min和气管拔管后20 min，Ⅱ组血皮质醇浓度明显低于Ⅰ组(P<0.05)，2组间血肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和血糖浓度差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。 2组高于或低于正常值的例数：除外基础值，血皮质醇Ⅰ组7例高于正常值，Ⅱ组1例低于正常值；肾上腺素2组各有4例高于正常值，Ⅰ组1例和Ⅱ组2例低于正常值；去甲肾上腺素Ⅰ组5例和Ⅱ组4例高于正常值；多巴胺Ⅰ组7例和Ⅱ组8例低于正常值；血糖Ⅰ组8例和Ⅱ组7例高于正常值。

表2 2组围术期血中肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、皮质醇和血糖的变化(n=10)

Ⅰ组和Ⅱ组麻醉维持时舒芬太尼靶控输注效应室靶浓度分别为0.10 ng/ml和0.25 ng/ml

正常值参考范围：肾上腺素0.05～1.39 pmol/ml；去甲肾上腺素0.51～3.26 pmol/ml；多巴胺0.07～0.68 pmol/ml；皮质醇上午8点5～25 μg/dl；血糖3.9～6.1 mmol/L

2组动脉血气分析差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。Ⅰ组气腹后20 min和拔管后20 min动脉血pH值低于基础值(P<0.05)。Ⅱ组拔管后20 min的pH值低于基础值和气腹后20 min(P<0.05)。2组在拔管后20 min动脉血二氧化碳分压(partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2)均高于基础值(P<0.05)。2组拔管后20 min碱剩余(base excess,BE)值低于基础值和气腹后20 min(P<0.05)。2组高于或低于正常值的例数：除外基础值，pH值Ⅰ组4例和Ⅱ组5例低于正常值，PaCO2Ⅰ组3例和Ⅱ组4例高于正常值，BEⅠ组3例和Ⅱ组2例低于正常值。

表3 2组围术期动脉血气分析的变化(n=10)

Ⅰ组和Ⅱ组麻醉维持时舒芬太尼靶控输注效应室靶浓度分别为0.10 ng/ml和0.25 ng/ml

3 讨论

应激反应是机体对各种刺激的一种防御反应，属于生理现象，但是应激反应过强或时间过长，则会对机体造成伤害。其机制首先是蓝斑-交感神经-肾上腺髓质系统兴奋(引起儿茶酚胺分泌增加)和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴激活(使皮质醇分泌增加)，同时可促进血糖升高[9～12]。因此，血中儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)，皮质醇和血糖的变化是反映应激反应的重要指标[13～17]。也有研究观察围术期应激反应时血气分析指标的变化[18,19]。本研究观察围术期血肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、皮质醇、血糖以及动脉血气分析等指标的变化，探讨低浓度或临床常用浓度舒芬太尼TCI复合七氟烷全麻用于腹腔镜手术对围术期应激反应的影响。考虑到皮质醇分泌的时间节律性特点，需要取血检测者均为上午手术。

本研究2组间血多巴胺浓度，以及组内各时点与基础值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，表明2组麻醉方式抑制多巴胺(应激反应指标之一)升高的作用均较强。2组间血肾上腺素和去甲肾上腺素差异无统计学意义(P>0.05)，2组拔管后20 min去甲肾上腺素均高于基础值(P<0.05)，提示2组麻醉方式抑制肾上腺素和去甲肾上腺素升高的作用相似，但均不能完全抑制围术期应激反应。

Jiang等[13]比较全凭静脉麻醉和静吸复合麻醉下，施行腹腔镜根治性胃切除术的应激反应和麻醉效果。得出结论，对于腹腔镜根治性胃切除术，在同样麻醉深度下，静吸复合麻醉较全凭静脉麻醉能更好地抑制应激反应，且苏醒平稳；静吸复合麻醉的效果更好。该研究的应激反应指标(肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)与本研究类似。

本研究气腹后20 min和拔管后20 min Ⅱ组血皮质醇浓度明显低于Ⅰ组(P<0.05)，Ⅰ组拔管后20 min皮质醇高于基础值和气腹后20 min(P<0.05)，Ⅱ组内各时点皮质醇差异无统计学意义(P>0.05)。这说明，Ⅱ组(舒芬太尼Ce=0.25 ng/ml)抑制皮质醇升高的作用强于Ⅰ组(舒芬太尼Ce=0.10 ng/ml)，即舒芬太尼浓度越高、用量越大，抑制皮质醇(应激反应指标之一)增高的作用越强。

本研究2组间血糖差异无统计学意义(P>0.05)。2组拔管后20 min血糖高于基础值和气腹后20 min(P<0.05)，但都在临床可接受的范围内，无需特殊处理。这证实，本研究的麻醉方式能在一定程度上抑制应激反应，但尚不能完全消除应激反应(适度的应激反应对机体是有益的)。2组抑制血糖升高的作用近似。

Li等[14]比较单纯全凭静脉麻醉、右美托咪定复合全凭静脉麻醉和硬膜外阻滞联合全凭静脉麻醉对围术期应激反应、血流动力学以及术后麻醉恢复情况的影响。结果表明，右美托咪定复合全凭静脉麻醉抑制手术应激反应的效果，堪比硬膜外阻滞联合全凭静脉麻醉，优势是前者血压更平稳，躁动等不良反应少于单纯全凭静脉麻醉。该研究观察的肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇指标与本研究一致，细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-10)等炎症和免疫指标，在我们以后的研究中可以借鉴。

本研究动脉血气分析2组间差异无统计学意义(P>0.05)，Ⅰ组在气腹后20 min和拔管后20 min的pH值低于基础值，Ⅱ组拔管后20 min的pH值低于基础值和气腹后20 min，2组在拔管后20 min的PaCO2均高于基础值，2组拔管后20 min的BE值低于基础值和气腹后20 min时(均P<0.05)。这是由于CO2气腹使部分CO2吸收进入血液循环，有导致CO2蓄积和高碳酸血症的可能，术毕气管拔管后20 min时尚不能恢复到术前水平。围术期应密切监护和加强麻醉管理，例如术中及时调整呼吸参数、与手术医师沟通必要时适当降低气腹压力等，维持血气分析指标相对稳定。

本研究仅观察40例择期全麻下腹腔镜手术，由于是探索性研究，故每组只选择10例进行血应激反应指标(仅观察了围术期3个时点肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、皮质醇、血糖和血气分析)的测定。临床新技术、新方法和新理念不断涌现，应激反应监测指标亦有多种[20～22]，有待于深入研究不同麻醉药物或方法配伍对围术期应激反应以及远期预后的影响[23]，以期为优化麻醉方案，提升临床麻醉质量，提高患者舒适度及改善远期预后提供参考。

总之，本研究结果提示，复合七氟烷全麻时，临床常用浓度(0.25 ng/ml)较低浓度(0.10 ng/ml)舒芬太尼TCI抑制围术期应激反应的效果更好。