罗威，李绍持，徐尚誉，欧光耀

慢性心力衰竭是一种可进展至终末期心力衰竭（心衰），准确评估心功能对于指导手术有重要意义[1]。目前评估慢性心力衰竭患者心功能的指标以美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级、超声心动图各指标和B型钠尿肽（BNP）等为主，上述指标在临床应用过程中均存在局限性，如NYHA心功能分级缺乏客观指标；超声心动图各指标难以发现早期无症状的亚临床慢性心力衰竭患者；BNP的半衰期短，稳定性差，易受其他因素影响。N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是一种半衰期长、稳定性好且无生物活动的心力衰竭特异指标[2]。近年来，越来越多国内外学者提出并推荐以NT-proBNP作为慢性心力衰竭的筛查指标，可客观、定量地评估心功能，用于指导管理不同阶段慢性心力衰竭可取得良好效果[3-5]。尽管NT-ProBNP在评估慢性心力衰竭患者心功能上有重要的临床价值，但其临床应用的认知有限，尚未形成统一定论。同时，影响慢性心力衰竭患者血浆NT-ProBNP浓度的因素较多，不同的报道结果不一致，把握其影响因素有利于临床更合理地应用NT-ProBNP。本研究的主要目的在于通过NTProBNP评估慢性心力衰竭患者心功能，分析其与超声心动图主要指标的相关性，比较不同指标评估心功能的能力，并且探讨影响NT-ProBNP水平的因素，旨在为NT-ProBNP广泛用于慢性心力衰竭诊断、病情和预后判断提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 研究人群选择玉林市第二人民医院2016年1月至2018年1月治疗的267例慢性心力衰竭患者纳入研究，纳入标准如下：①符合Framingham慢性心衰诊断标准，同时存在2个主项或1个主项加2个次项即可确诊，其中主项包括阵发性夜间呼吸困难、心脏扩大、第三心音奔马律等，次项包括劳力性呼吸困难、胸腔积液、心动过速等；②NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级[6]；③左室射血分数（LVEF）＜40%；④经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书；排除标准：①合并严重的肝、肾功能不全，感染、急性脑血管疾病、心肌炎、心包炎、恶性肿瘤、内分泌疾病、血液病、不稳定型心绞痛者；②由未经手术治疗的瓣膜性心脏病、风湿性心脏病、先天性心脏病以及肺心病、肺血管疾病引起的慢性心力衰竭者；③1个月内的急性心肌梗死、3个月内的心脏手术者。

1.2 血浆NT-ProBNP测定所有患者在入院次日清晨，抽取空腹状态下肘静脉血2 ml，置于抗凝试管中，离心处理10 min（转速为3000 r/min），分离血浆，放置在-20 ℃冰箱中待测；采用电化学发光法测定血浆NT-ProBNP，检测试剂盒由罗氏（上海）有限公司提供，使用罗氏601全自动免疫化学发光仪检测血浆NT-ProBNP浓度，由专人严格按照操作说明书操作，批内和批间变异系数分别＜5%、9%，每次测定标准曲线上NTProBNP浓度与吸光度的相关系数＞0.995，各项质量指标及质控参数均在误差范围内。

1.3 超声心动图检查所有患者在抽血当日进行超声心动图检查，取左侧卧位，使用美国GE公司生产的Vivid-7Demision彩色超声心动图仪进行检查，探头频率2.0～2.5 MHz，扫描速度50 mm/s；根据美国超声心动图学会推荐方法，由同一经验丰富的医师操作完成超声心动图检查，测定左心房内径（LA）、心室舒张末期内径（LVIDD）、左室收缩期末内径（LVIDS）等指标，采用心尖双平面Simpson法计算LVEF。

1.4 研究分组及观察指标依据美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级标准[7]，将慢性心衰患者分为Ⅱ级组和Ⅲ～Ⅳ级组。Ⅱ级：心脏病患者体力活动轻度受限制，休息时无自觉症状；Ⅲ级：心脏病患者体力活动明显受限制；Ⅳ级：心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰症状，体力活动后加重。比较两组临床基本特征、血浆NT-ProBNP浓度、超声心动图主要检测指标（LA、LVIDD、LVEF），分析NTProBNP与LA、LVIDD、LVEF的相关性，利用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分析NT-ProBNP判别NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的效能，通过单因素和多元逐步回归分析影响NT-ProBNP水平的因素。

1.5 统计学方法采用SPSS 18.0软件处理实验数据，符合计量资料正态分布采用平均值±标准差（±s）表示，两组间比较使用t检验；计量资料不符合正态分布采用中位数和四分位数间距表示，两组间比较使用Mann-Whitney秩和检验；计数资料采用例数（百分比）表示，组间比较使用χ2检验。通过Delong检验比较两组ROC曲线下AUC；相关性分析使用Pearson相关性，使用多元逐步回归分析影响NT-ProBNP的因素。对于偏态分布的计量资料需经自然对数转换后以自然对数转换后的形式进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较比较两组患者性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、心率、合并用药、LA、LVIDD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组血浆NT-ProBNP浓度、LVEF比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 血浆NT-ProBNP浓度与LA、LVIDD、LVEF相关性分析经Pearson相关性分析，慢性心力衰竭患者血浆NT-ProBNP浓度与LA、LVIDD、LVEF之间均相关（P＜0.05）（表2）。

2.3 NT-ProBNP判别NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的ROC曲线分析ROC曲线显示NT-ProBNP判别NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的诊断界值为2400 pmol/L，AUC为0.864（95%CI：0.312～0.970），显著大于LVEF的0.780（95%CI：0.427～0.903），差异有统计学意义（Z=2.163，P=0.031）；两项指标联合判别的AUC为0.933（95%CI：0.000～1.000），显著大于NT-ProBNP的0.864，差异均有统计学意义（Z=2.591，P=0.010）（图1）。

2.4 单因素和多因素逐步回归分析经单因素和多因素逐步回归分析，BMI、心率、肌酐（Cre）、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、LVEF、LA均是血浆NT-ProBNP浓度的独立影响因素（P＜0.05）（表3）。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

注：BMI：体质指数；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；Cre：肌酐；ALT：丙氨酸氨基转移酶；NT-proBNP：N末端脑钠肽前体；LA：左心房内径；LVIDD：心室舒张末期内径；LVEF：左室射血分数

项目 Ⅱ级组（72例） Ⅲ～Ⅳ级组（195例） 统计量 P值男性[n（%）] 66（91.67） 180（92.31） 0.030 0.863年龄（岁） 56.52±11.26 57.62±10.39 0.647 0.518 BMI（kg/m2） 24.85±2.67 25.03±2.71 0.325 0.746吸烟[n（%）] 31（43.06） 90（46.15） 0.204 0.652饮酒[n（%）] 16（22.22） 59（30.26） 0.451 0.502高血压[n（%）] 9（12.50） 45（23.08） 3.646 0.056糖尿病[n（%）] 19（26.39） 61（31.28） 0.600 0.439高脂血症[n（%）] 32（44.44） 89（25.64） 0.030 0.862心率（次/min） 81.25±6.53 80.42±7.46 1.579 0.116合并用药[n（%）]利尿剂 69（95.83） 192（98.46） 1.654 0.198 ACEI类 59（81.94） 138（70.77） 3.395 0.065 β受体阻滞剂 70（97.22） 187（95.90） 2.469 0.116螺内酯 68（94.44） 183（93.85） 0.033 0.855地高辛 65（90.28） 185（94.87） 1.862 0.172血清Cre（μmol/L） 78.41±23.62 100.58±22.14 16.045 0.000血清ALT（U/L） 63.48±11.58 91.45±9.47 20.475 0.000 NT-ProBNP（pmol/L） 1504.50（826.00～2009.75） 2925.00（2152.00～3782.00） 9.136 0.000 LA（mm） 43.58±3.25 44.17±2.91 0.415 0.694 LVIDD（mm） 72.48±3.92 73.02±3.73 0.338 0.736 LVEF（%） 28.61±2.62 22.83±2.77 0.892 0.000

表2 血浆NT-ProBNP浓度与LA、LVIDD、LVEF的相关性分析

3 讨论

慢性心力衰竭是绝大多数心脏疾病的最终归宿，病因较多，严重程度差异大，合并症多见，亦是导致死亡的主要原因之一，如何早期准确评估心功能，一直是临床研究的热点。长期以来，临床广泛应用NYHA心功能分级和超声心动图指标评估心功能，虽然简便易行，但无法准确区别不同阶段慢性心力衰竭患者的心功能，不同研究结果差异明显，需要寻找更加可靠的客观定量指标。NT-proBNP是近年来广泛用于诊断慢性心力衰竭、排除急性心力衰竭和判断心力衰竭程度的客观、定量指标之一。本研究就NT-proBNP评估慢性心力衰竭患者心功能的价值进行研究，发现Ⅱ级组与Ⅲ～Ⅳ级组患者之间的LVIDD和LA差异均无统计学意义（P＞0.05）；说明仅根据超声心动图指标LVIDD和LA不能区别慢性心力衰竭患者心功能下降程度。虽然本研究两组LVEF差异有统计学意义（P＜0.05）；但LVEF存在明显个体差异，组内变异范围宽和组间重叠明显，用于筛查中、重度慢性心力衰竭的意义不大。从本研究表1结果显示，Ⅲ～Ⅳ级组血浆NT-ProBNP浓度显著大于Ⅱ级组，差异有统计学意义（P＜0.05）；说明随着慢性心力衰竭患者NYHA心功能分级的增加，即心功能下降时，血浆NT-ProBNP浓度显著升高，与国内外许多研究结果一致[8,9]。

图1 NT-ProBNP判别NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的ROC曲线分析

表3 单因素和多元逐步回归分析

目前针对心功能的分级方法有其局限性。NYHA心功能分级方案需要依靠患者主观感受进行分级，超声心动图检查的成本昂贵，使用受限制。而通过检测血浆NT-ProBNP浓度来评价心功能，具有客观、简便、快捷等优势[10,11]。通过对慢性心力衰竭患者血浆NT-ProBNP浓度与LA、LVIDD、LVEF的关系进行探讨，发现慢性心力衰竭患者血浆NT-ProBNP浓度与LA、LVIDD、LVEF之间均相关（P＜0.05），与杨玲玲等[12]研究结论一致，表明NT-ProBNP是一种可敏感地反映心功能变化的综合性指标。本研究发现，Ⅱ级组与Ⅲ～Ⅳ级组患者之间的血浆NT-ProBNP浓度差异显著，且NT-ProBNP判别NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的诊断界值为2400 pmol/L，AUC为0.864，显著大于LVEF的0.780；两项指标联合判别的AUC为0.933，显著大于NT-ProBNP的0.864，差异有统计学意义（P＜0.05）；说明NT-ProBNP对于筛查中、重度慢性心力衰竭是一个很好的指标，联合LVEF可增强对中、重度慢性心力衰竭的预测效能。对于临床症状明显的NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者而言，有必要检测血浆NTProBNP浓度，更准确地评估心功能，为筛选需要外科手术治疗的患者提供依据，避免因病情恶化或出现手术禁忌证而延误最佳手术时机。

慢性心力衰竭患者血浆NT-ProBNP浓度随着症状和治疗反应的变化明显，与存在较多的影响因素有关，难以制定统一标准进行危险分层。因比，笔者建议有关医学会开展大规模多中心的临床研究，明确NT-proBNP的参考值和慢性心力衰竭的诊断界值。迄今尚未见到主要针对慢性心力衰竭患者血浆NT-ProBNP浓度影响因素的大型综合分析研究，本研究通过单因素和多元逐步回归分析血浆NT-ProBNP浓度影响因素，旨在获得规律性结果。从本研究表3结果显示，BMI、心率、Cre、ALT、LVEF、LA均是血浆NT-ProBNP浓度的独立影响因素（P＜0.05），其中心率、LVEF、LA均是心脏因素，提示血浆NT-proBNP浓度主要取决于心功能。在本研究中，慢性心力衰竭患者血浆NT-ProBNP浓度与BMI呈负相关，与血清Cre浓度、ALT浓度均呈正相关，与文献报道相符[13,14]，推测肥胖可能通过某种机制减少NT-ProBNP，肝、肾功能降低可能抑制NTProBNP代谢、排泄，从而导致血浆NT-ProBNP浓度增大，具体机制有待进一步明确。出现上述结果的原因，笔者认为慢性心力衰竭患者病情较轻且相对稳定，心、肝、肾功能以及BMI对血浆NT-ProBNP浓度的影响凸显出来。上述研究结果与韦丙奇等[15]对慢性心力衰竭的研究所显示的血浆NT-ProBNP浓度既受心功能影响，也受肝、肾功能和BMI影响的结果相符。另一方面，本研究结果显示，年龄、性别、高血压均不是血浆NT-ProBNP浓度的独立影响因素，与张安英等[16]研究报道的年龄、高血压是而性别不是血浆NTProBNP浓度的独立影响因素的结果不完全相符，造成上述差别的原因，可能与张安英等研究中高血压性心脏病和高龄患者较多有关。

总而言之，血浆NT-proBNP浓度明显升高，可准确、客观地反映中、重度慢性心力衰竭患者的心功能，其血浆浓度主要取决于心功能，还受BMI、肾及肝功能影响。当然，本研究亦存在不足之外，如样本量较少、随访时间较短，未分析不同病因的慢性心力衰竭患者血浆NT-ProBNP浓度升高情况，有待日后扩大研究规模，增加样本量，延长随访时间，探讨联合应用NT-ProBNP、NYHA心功能分级和超声心动图指标对慢性心力衰竭患者进行心功能评估。