陈晶晶，冯高科，易欣，陈玺宇，蒋学俊

随着经济快速增长、人民生活水平提高及人口老龄化等因素，心房颤动（房颤）的发病率及患病率逐年增加，已成为临床上最常见的快速型心律失常之一，房颤使脑卒中及血栓栓塞事件、心力衰竭、心肌梗死、认知功能下降及痴呆、慢性肾病等疾病的患病风险及死亡风险增加，全球范围内房颤所致的残疾率、全因死亡率及医疗负担逐年增加[1]。然而房颤发病的病因尚未明确，临床上对高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、高尿酸血症、阻塞性睡眠障碍等多种传统危险因素的干预，未得到明显的效果验证。目前迫切需要探寻新的、可调控的血清学标志物，以期为房颤的一级预防提供指导，对二级预防提供新的治疗靶点，或对其疗效和预后进行监测和判断。

成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）是一种调节磷酸盐和维生素D代谢的骨源性激素，由成骨细胞和破骨细胞分泌入血，以往研究显示其在肾脏和甲状旁腺中，在Klotho共受体复合物存在的条件下通过成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor1，FGFR1）信号途径，促进肾脏磷酸盐排泄，抑制甲状旁腺素分泌，降低1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3）]水平[2]。近年研究表明血液中高浓度FGF23与不良心脏重构有关，包括心肌纤维化、左心室质量指数增加、左室肥厚、射血分数降低等[3-6]。本研究以房颤患者为研究对象，采用酶联免疫吸附法检测了血清FGF23在房颤患者中的表达水平，并对其在房颤发生发展中的作用及意义进行探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年6月～2018年6月于武汉大学人民医院心内科住院的200例患者，经12导联心电图或动态心电图确诊为房颤，按照2016 ESC房颤管理指南诊断标准[7]，发作7 d内自行或干预终止的房颤为阵发性房颤组，持续时间超过7 d的为持续性房颤组。选择同期住院窦性心律患者100例为对照组（窦性心律组）。

1.2 纳入标准纳入标准为：中国汉族人群；老年患者，年龄＞60周岁；普通心电图及动态心电图诊断房颤患者。研究经本院伦理委员会审批，患者信息在数据分析时隐去。

1.3 排除标准排除标准为：1个月内急性冠脉综合征患者；急性肺水肿或严重慢性心力衰竭（NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级）；严重心脏瓣膜疾病；合并其他严重影响预期寿命的疾病如肿瘤；严重的肝、肾、肺、内分泌、结缔组织、血液系统疾病的患者；1年内使用蛋白类免疫制剂及细胞毒性药物患者。

1.4 资料收集详细记录患者的基本信息，包括性别、年龄、身高、体重、吸烟史、饮酒史、高血压及冠心病史、房颤持续时间。吸烟是指吸烟≥1支/d，持续1年以上者；饮酒史定义为平素有饮酒习惯，持续1年以上者。采取心脏超声彩色多普勒进行检查，均由经验丰富的超声科医师按照国际标准进行心脏超声测量，检测患者左心房直径（LAD）、左心室直径（LVD）和左心室射血分数（LVEF）。

1.5 血液学检测入院后次日清晨空腹采肘正中静脉血，血清注入分离胶-促凝真空管，自然凝固20 min后，在采血后2 h内分离出血清，以3000 r/min离心10 min，取出收集上清液分装在EP管中，于-80℃冰箱保存。应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清FGF23浓度，应用AXSYM高效能全自动生化分析仪检测三组的N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。

1.6 统计学处理对以上各组患者的数据进行分类和整理，应用SPSS 19.0软件对相关数据进行统计学分析。计数资料使用卡方检验；计量资料采用（±s）表示，多组间比较采单因素方差分析，多因素分析采用Logistic回归模型，双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料分析三组患者的一般临床资料，包括：年龄、体质指数（BMI）、吸烟史阳性率、饮酒史阳性率、高血压病和冠心病患病率等进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。男性患者所占比例在房颤组与对照组间分布具有统计学差异（P＜0.01）（表1）。

2.2 心脏结构比较持续性房颤组及阵发性房颤组的LAD明显大于窦性心律组（P＜0.05），且持续性房颤组的LAD大于阵发性房颤组（P＜0.05），差异有统计学意义。持续性房颤组的LVD大于阵发性房颤及窦性心律组（P＜0.05）。房颤组LVEF明显低于窦性心律组（P＜0.05）（表2）。

2.3 血液学检测结果比较与窦性心律组相比，血清FGF23及NT-proBNP水平在阵发性房颤组和持续性房颤组均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；且持续性房颤组中的血清FGF23和NT-proBNP水平明显高于阵发性房颤组，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表1 三组患者临床资料统计学分析

2.4 房颤与相关因素的Logistic回归分析以是否为房颤患者为因变量，以FGF23、NT-proBNP、LAD、LVD、LVEF为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示FGF23、NT-proBNP、LAD、LVEF进入最终方程，为老年患者发生房颤的危险因素（P＜0.01）（表4）。

2.5 持续性房颤的影响因素分析以是否为持续性房颤为因变量，将持续性房颤和阵发性房颤中有意义的自变量（FGF23、NT-proBNP、LAD、LVD）纳入方程，进行多因素Logistic回归分析，结果示FGF23、NT-proBNP、LAD、LVD是房颤发生及持续发展的危险因素（P＜0.05）（表5）。

表2 三组患者心脏彩超结果比较

表3 三组患者FGF23与NT-proBNP结果比较

3 讨论

人口老龄化使老年性房颤的发病率及患病率逐渐增长，房颤所致的卒中、心力衰竭等并发症威胁着老年房颤患者的生命与健康，降低患者的寿命和生活质量。关于房颤的发生及维持机制尚未完全明确，肺静脉异位兴奋灶发放的电冲动被公认为房颤的重要发生机制，心房间质纤维化被认为是持续性房颤维持和难以转复的重要因素。

表4 房颤与相关因素的Logistic回归分析

表5 持续性房颤与相关因素的Logistic回归分析

以往有关FGF23的研究集中在慢性肾脏病与心血管疾病之间的联系，关于非慢性肾脏疾病患者中FGF23水平与房颤关系的相关报道较少。本研究以老年房颤患者为研究对象，发现房颤患者中男性明显多于女性，与全球房颤流行病学调查研究结果一致[1]。本研究结果显示房颤组患者血清FGF23、NT-proBNP水平及左房直径明显高于窦性心律组，且持续性房颤组的水平明显高于阵发性房颤组，提示FGF23水平在房颤患者中高表达，且与房颤的维持密切相关。进一步分析显示FGF23、LAD、LVD、NT-proBNP是老年患者发生房颤及房颤持续发展的危险因素，与相关大样本前瞻性研究[8,9]结果保持一致。本研究发现房颤患者LVEF值较窦性心律组降低，NT-proBNP较窦性心律组升高，且Logistic回归分析NT-proBNP是老年患者房颤持续发展的危险因素，心力衰竭既是房颤的危险因素，也是房颤的并发症。

临床研究发现房颤患者心房肌组织FGF23和FGFR4蛋白及mRNA表达量与心房纤维化胶原容积分数呈正相关，提示FGF23可结合FGFR4通过促进心房纤维化有利于房颤的维持[10]。有研究发现[11]FGF23通过激活蛋白激酶C信号转导途径，增加心房肌细胞晚期钠电流、L型钙电流和钙瞬变，导致钙钠失调，通过氧化应激途径，使心肌细胞线粒体活性氧过度生成，增加肺静脉起源的房性心律失常的发生率。已知的可诱导心肌纤维化的刺激因子有血管紧张素Ⅱ、苯肾上腺素和可溶性趋化因子，动物研究[12]发现暴露于以上刺激因子的心力衰竭小鼠模型及体外培养的成年小鼠心脏成纤维细胞，其心肌及血浆中FGF23与FGFR4明显增加，且进一步在心肌缺血/再灌注模型的小鼠心肌内注射外源性FGF23可显著上调活性β-连环蛋白（β-catenin）、转化生长因子β（TGF-β）、Ⅰ型和Ⅲ型前胶原蛋白，增加左室舒张末期压力和心肌纤维化，而使用β-catenin抑制剂可减轻实验小鼠心肌纤维化，表明抑制FGF23相关信号通路是改善心肌纤维化的有效途径。

综上，我们的研究结果表明FGF23的水平升高与房颤的发生和维系密切相关，且为房颤的独立危险因素之一。由本实验研究结果结合房颤的发病机制及既往相关研究报道，推测FGF23可能通过结合FGFR4、蛋白激酶C信号转导、β-catenin、氧化应激等途径参与房颤发生及心房纤维化过程。FGF23或可为延缓房颤患者纤维化提供一个新方向，为临床上房颤患者的预防和治疗提供一个新的靶点。进一步深入上述领域的研究可能可明确房颤的发病机制，为房颤的防治取得新进展。