吴媛媛，曹小织，王志清，罗助荣

无复流现象（NRP）是指血管造影显示心外膜冠状动脉梗阻已解除,而心肌微循环血流仍不能完全恢复正常的现象[1]，定义为直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）术后心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流＜3 级，或TIMI 血流3 级时心肌呈色显像为0 或1 级[2-3]。因采取的评估方法和对应人群不同，NRP 的发生率可达5%～60%[4-5]，使ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者更易发生早期梗死后并发症、左心室重构不良、晚期因心力衰竭重复住院、死亡等心血管不良事件[3-6]，大大降低了PPCI 带来的获益。NRP 发病机制复杂，可能与以下4 个方面相关[7]：缺血性损伤、再灌注损伤、远端血栓栓塞、微循环损伤的个体易感性，其确切的分子机制尚未明确。近年来，临床上对于NRP 的防治进行了广泛探索，包括非药物性（如近远端保护装置、血栓抽吸等）、药物性（腺苷、替罗非班、硝酸甘油等），均未获得一致的结果及相关指南的推荐。

研究表明，NRP 一旦发生便难以逆转，防治NRP 的关键在于预防[5-7]。此外，NRP 的发病涉及多种机制的共同作用，采用药物联合的方式干预其发病的多个环节，有可能成为NRP 防治的新策略。

尼可地尔是一种含有硝基结构的烟酰胺类化合物，具有类硝酸酯和三磷酸腺苷敏感性钾（K+-ATP）通道开放作用，可以同时扩张心外膜下冠状动脉及其微血管[8]。静脉或冠状动脉内应用均可降低STEMI 患者PPCI 术后NRP 的发生率[9-12]。替格瑞洛是一种新型血小板膜 P2Y12受体抑制剂，具有强效的抗血小板效应，适用于PPCI。本文探讨二者联合预防性用药对STEMI 患者术后心肌血流灌注的影响。

1 资料与方法

研究对象及分组：采用2×2 析因设计，连续入选我院2015 年1 月～2017 年12 月收治的205 例STEMI 患者，均符合2012 年欧洲心脏病学会（ESC）指南的诊断标准[2]，定义为存在缺血性胸痛证据，至少连续2 个导联ST 段抬高≥2.5 mm（＜40 岁的男性）或≥2 mm（≥40 岁的男性）；在女性中V2～3导联≥1.5 mm 和（或）其余导联≥1 mm，或新发的右束支阻滞，且肌钙蛋白T 升高超过正常上限第99 百分位点。纳入发病12 h 内，符合PPCI 指征的STEMI 患者。按照随机数表法：（1）编号：依患者就诊顺序将患者编号；（2）使用EXCELL 生成1～500 的随机数表，从随机数表中的第1 列第1 行开始，由左往右依次获取一个随机数字，将所得随机数字放入信封并编号；（3）读取与患者编号相同的信封内的随机数字，将所得随机数字除以4，按余数分组，若整除则为分到第四组。将患者分为氯吡格雷组（n=51）、替格瑞洛组（n=51）、尼可地尔联合氯吡格雷组（n=52）及尼可地尔联合替格瑞洛组（n=51）。205 例患者中，男性168 例（82.0%），女性37 例（18.0%），平均年龄（62.6±12.0）岁。

排除标准：（1）PPCI 术前已接受溶栓治疗者；（2）术中处理非梗死相关动脉者；（3）心肺复苏术后者；（4）对扩容及血管升压药无反应的心原性休克者；（5）排除影响ST 段变化的因素（预激综合征、起搏心电图）者；（6）具有出血倾向者；（7）严重肝肾功能障碍者。剔除临床资料不全者。研究方案经第九〇〇医院伦理委员会通过，研究对象均签署知情同意书。

治疗方法：四组患者在术前均口服阿司匹林300 mg 和负荷剂量的P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷600 mg 或替格瑞洛180 mg），术前静脉推注普通肝素50～70 IU/kg。均按常规方法行PPCI，只处理梗死相关动脉（ IRA）。根据冠状动脉血流、血管病变的复杂程度、血栓负荷情况、血流动力学情况及出血风险，由手术医师评估是否采用其他措施，包括血栓抽吸、冠状动脉内注射硝酸甘油或替罗非班。冠状动脉内注射硝酸甘油（剂量300 μg）、替罗非班（剂量1 mg，生理盐水稀释至浓度为50 μg/ml）及术后静脉内使用替罗非班[0.1 μg/（kg·min），维持24 h]。术后均口服阿司匹林100 mg/d 和P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷75 mg/d 或替格瑞洛180 mg/d，每次90 mg，每日2 次），无禁忌证者常规给予他汀类药物、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂。血管内应用尼可地尔的患者PPCI 术中于导丝或球囊通过IRA病变后，于冠状动脉内推注尼可地尔（注射用尼可地尔由北京四环科宝制药有限公司生产）6 mg 加入10 ml 生理盐水中，30 s 推注完毕，再行球囊扩张和（或）支架置入；术后持续静脉内滴注尼可地尔，72 mg 加入250 ml 生理盐水或5%葡萄糖注射液中，维持24 h。

观察指标：（1）一般资料：包括性别、年龄、冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟和家族史）、既往史（心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、脑卒中）。四组患者均于PPCI 术前及术后常规采集肘静脉血，标本送本院检验科检测，记录相关实验室指标。（2）冠状动脉病变特征：包括病变血管支数、靶血管部位、血栓积分、PPCI术前及术后TIMI 血流分级、PPCI 术后校正的TIMI血流帧数（corrected TIMI frame count，cTFC）、冠状动脉内使用替罗非班及硝酸甘油的情况、是否血栓抽吸、支架置入数量及冠状动脉病变严重程度等。（3）疗效评价指标：包括心肌血流灌注指标（各组患者IRA 在PPCI 术后即刻cTFC、NRP 的发生率、术后4 h 内ST 段回落率）；住院期间主要不良心血管事件（MACE）的发生情况：包括全因死亡、术后2 h内再灌注心律失常、术后24 h 内心绞痛、恶性心律失常、心功能恶化、靶血管再次血运重建、致死性出血、非致死性出血、脑卒中。（4）安全性评价指标为致死性出血事件及干预前后收缩压的变化水平。

测定方法：（1）血栓积分：由2 名手术医师共同评估：无血栓计0 分；模糊的血栓影计1 分；确定的血栓影，长度小于血管内径的1/2，计2 分；确定的血栓影，长度为1/2～2 倍血管内径，计3 分；确定的血栓影，长度大于血管内径的2 倍，计4 分[13]。（2）冠状动脉病变严重程度依据Gensini 评分进行计算[14]：Gensini 评分= 冠状动脉狭窄程度积分×病变部位系数。冠状动脉管腔内径狭窄程度评分标准：狭窄程 度＜25% 积1 分，25%～50% 积2 分，51%～75%积4 分，76%～90% 积8 分，91%～99% 积16 分，100%积32 分；不同冠状动脉病变位置的系数判定标准：左主干×5、前降支近段×2.5、前降支中段×1.5、前降支远段×1、回旋支近段×2.5、回旋支远段×1、右冠状动脉×1、左心室后支×1、钝缘支×1、第一对角支×1、心尖支×1、第二对角支×0.5。（3）cTFC 的测定：采用思创图像处理工作站采集和分析图像序列，采集速度为30 帧/s。左前降支分析采用右前斜30°+头位30°体位，左回旋支分析采用右前斜30°+足位30°体位，右冠状动脉分析采用左前斜45°体位。cTFC 的计算[15]：起点为对比剂完全或近乎完全充盈冠状动脉起始部并接触冠状动脉血管壁两侧的帧数，终点为对比剂进入远端分支血管并使特定解剖标志显影时的帧数。左前降支标志为远端心尖处“八字胡”样分叉，左回旋支标志为病变部位在内的最远端钝缘支分叉，右冠状动脉的标志为左心室后侧支的第1 个分支显影。左前降支的cTFC ＝计算帧数/1.7。cTFC 由2 名手术医师分别进行测定，取其平均值。（4）ST 段回落：术后4 h 内复查心电图，对比术前心电图，以ST 段回落≥70%作为回落的标准[2]。以TIMI 血流＜3 级和（或）TIMI 血流3 级且cTFC＞40 作为诊断PPCI术后发生NRP 的标准[15]。

临床终点事件：初级终点事件为术后即刻心肌血流灌注，包括cTFC、NRP 的发生率和ST 段回落率；次级终点事件为住院期间MACE，包括全因死亡、术后2 h 内再灌注心律失常、术后24 h 内心绞痛、恶性心律失常、心功能恶化、靶血管再次血运重建、致死性出血、非致死性出血、脑卒中。安全终点为干预后的致死性出血事件及收缩压的变化水平。

统计学方法：应用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。计数资料以率或构成比表示；组间比较采用χ2检验，若任意频数＜5，则采用Fisher 精确检验。正态分布的计量资料以±s 表示；方差齐性时，四组间的比较采用单因素方差分析；方差不齐时，四组间的比较采用Kruskal－Wallis 检验。非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间的比较采用Kruskal－Wallis 检验。采用多因素Logistic 回归分析冠状动脉内应用药物与术后疗效指标的关系。采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

四组患者临床基本资料比较（表1）： 合并冠心病危险因素包括家族史9 例（4.4%），高血压117例（57.1%），糖尿病53 例（25.9%），目前吸烟118例（57.6%）。入选患者中3 例（1.5%）既往发生心肌梗死，4 例（2.0%）既往行经皮冠状动脉介入治疗术，9 例（4.4%）既往发生脑卒中。四组患者的年龄、性别比例、Killip 分级、冠心病危险因素、危险因素个数及术前主要检验指标差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 四组患者临床基本资料比较

冠状动脉造影及围手术期处理的比较（表2）：冠状动脉造影显示，单支病变74 例（36.0%），多支病变131 例（64.0%）；IRA 为左前降支或左主干-左前降支104 例（50.7%），左回旋支和右冠状动脉分别21 例（10.3%）和80 例（39.0%），均于IRA 中置入支架。门- 球时间的中位数是80（55,120）min。术中血栓抽吸26 例（12.7%），行多次球囊预扩张（≥3 次）44 例（21.5%），行球囊后扩张26 例（12.7%），冠状动脉内应用硝酸甘油22 例（10.7%），冠状动脉内应用替罗非班55例（26.8%）。各组间围手术期处理中，行血栓抽吸及置入支架数，组间比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。其余各项目比较差异均无统计学差异（P 均＞0.05）。

PPCI 治疗后疗效的比较（表3）：各组间PPCI术后即刻cTFC、NRP 的发生率及ST 段回落率差异存在统计学意义（P 均＜0.05）。四组间术后24 h CK值、CK-MB 值，左心室射血分数差异均无统计学差异（P 均＞0.05）。

PPCI 术后无复流、术后即刻cTFC、术后4 h内ST 段回落的多因素Logistic 回归分析（表4）：校正性别、年龄、门-球时间、血栓抽吸次数、支架置入数量，多因素Logistic 回归分析显示：尼可地尔联合替格瑞洛应用于STEMI 患者，可以降低PPCI 术后即刻cTFC 值（OR=0.430，95% CI:0.252～0.734，P=0.002），是 术 后NRP（OR=0.435，95% CI:0.256～0.740，P=0.002）的保护因素，并可促进术后4 h 内心电图ST 段回落（OR=1.742，95%CI:1.268～2.394，P=0.001）。

住院期间MACE 的比较（表5）：各组术后2 h内再灌注心律失常、术后24 h 内心绞痛、恶性心律失常、心功能恶化、致死性与非致死性出血、靶血管再次血运重建和全因死亡比例的差异均无统计学差异（P 均＞0.05）。

表2 四组患者冠状动脉造影及围手术期处理的比较

表3 四组患者PPCI 治疗后疗效的比较

表4 四组PPCI 术后无复流、术后即刻cTFC、术后4 h 内ST 段回落的多因素Logistic 回归分析*

表5 四组患者住院期间MACE 的比较［例（%）］

安全终点：四组中 有4 例患者发生院内死亡（尼可地尔联合氯吡格雷组3 例，尼可地尔联合替格瑞洛组1 例）。本研究发现使用替格瑞洛患者中，有4例发生出血事件（P=0.121），但均非致死性出血事件（表5）；血管内应用尼可地尔前后收缩压变化水平差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

3 讨论

尼可地尔是一种含有硝基结构的烟酰胺类化合物，可同时扩张心外膜下冠状动脉及其微血管，无论静脉或冠状动脉内应用均可改善冠状动脉微循环。替格瑞洛是一种新型的血小板膜P2Y12受体抑制剂，无需肝脏代谢激活，直接与二磷酸腺苷可逆性结合，起效迅速，口服180 mg 后2 h 的血小板抑制率高达88%[16]，且能同时抑制腺苷的重吸收，与氯吡格雷相比，它具有更快、更明显的血小板抑制作用。本研究发现术中冠状动脉内单次使用尼可地尔持续静滴至术后24 h 联合替格瑞洛可明显降低NRP 的发生率。

冠状动脉微循环作为主要的阻力血管，维持一定的灌注压[17]，是保护心脏的重要靶点[18]。针对缺血再灌注损伤和远端血栓栓塞的处理是改善冠状动脉微循环的关键[19]。

心肌缺血再灌注时，引起细胞内钙超载、氧化应激、生理性pH 迅速恢复等，导致心肌损伤面积可能占最终心肌梗死面积大小的50%[20]。针对此机制，尼可地尔是一种具有K+-ATP 通道开放作用和类硝酸酯作用的化合物，通过激活K+-ATP 通道，减轻细胞内钙超载，减少氧自由基生成，保护心肌；扩张直径＜100 μm 的微血管，减轻微循环阻力[8]；模拟心肌缺血预适应，保护心肌[21]；通过类硝酸酯作用，扩张心外膜冠状动脉，增加冠状动脉血流[22]。且对心率、心肌收缩力和心脏传导系统无明显影响。近年来，多项研究均显示了围手术期使用尼可地尔的益处。尤其是冠状动脉内用药，快速、准确到达病变部位，直接起效，安全地改善冠状动脉血流[23]。由于尼可地尔半衰期仅有1 h[24]，且无复流发生后将持续至再灌注后数小时[25]，为了防止无复流的进展，术后持续静脉使用，比单独冠状动脉内应用效果更佳[10]。使用剂量方面，本中心在前期临床试验中，发现冠状动脉内注射6 mg 尼可地尔可以达到改善心肌血流灌注的效果[12]。

血栓栓塞为NRP 发生的另一重要机制[19]。替格瑞洛是一种含多效性的新型口服血小板膜 P2Y12受体抑制剂，为非前体类药物，起效迅速，并通过抑制红细胞再摄取腺苷，促进三磷酸腺苷降解为腺苷，使改善冠状动脉血流效应更强[26]。在PLATO研究中对STEMI 患者的亚组分析显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比，可降低缺血事件的发生率，大出血的风险无明显差异[27]。在冠状动脉血流方面，Lupi等[28]和谢力民等[29]的研究发现，PPCI 术前服用负荷剂量的替格瑞洛可改善STEMI 患者心肌血流灌注。2017 欧洲心脏病协会（ESC）指南仍推荐高缺血风险患者首选替格瑞洛进行抗血小板治疗[30]。本研究中，替格瑞洛组与氯吡格雷组相比，并未改善术后NRP，可能与STEMI 患者冠状动脉内血栓由红色血栓构成相关，而抗血小板治疗对此发挥作用有限，提示早期抗凝治疗的重要性。

安全性方面：双联负荷剂量抗血小板中主要的风险是出血，PLATO 研究[27]已表明与氯吡格雷相比，负荷剂量替格瑞洛并未增加主要出血事件。血管内使用尼可地尔主要考虑对血压的影响，在SMART[10]及Wang 等[12]的研究中并未发现尼可地尔导致低血压等不良事件。与上述研究结果相同，本研究显示尼可地尔联合替格瑞洛未增加致死性出血及低血压等事件，具有良好的安全性。

本研究存在局限性。首先，本研究为单中心研究，样本量相对较小，将需要进一步大规模研究验证本研究结果。其次，本研究的目的是评估STEMI 患者术后心肌血流灌注的影响，并未评估尼可地尔联合替格瑞洛对患者预后的影响。然而，我们观察到尼可地尔联合替格瑞洛在改善心肌血流灌注方面的作用，这些都与改善心肌梗死后的长期存活相关。最后，本研究未对术后静脉内尼可地尔最佳使用剂量进行研究，而是参照注射用尼可地尔的使用说明书。

综上所述，本研究发现尼可地尔联合替格瑞洛可以更好地降低STENI 患者PPCI 术后NRP 的发生率，且具有良好的安全性，为临床用药提供新思路。但仍需多中心、大规模随机对照研究对其疗效进行评价。