朱佳璐，高传玉，王宪沛，晏娟娟，张优，王山

缺血性心力衰竭（HF）是人类的主要死因之一。据统计，HF 是美国65 岁以上患者最常见的住院原因[1]，在欧洲内科住院原因中占5%[2]。急性冠状动脉综合征（ACS）引起的缺血性HF 很常见。ACS 造成冠状动脉血流灌注减少、缺氧，进一步导致心肌细胞死亡、心室重构，最终引起心功能不可逆损伤。对于心肌梗死导致的缺血性HF 患者，目前的治疗效果并不显著。在HF 进展过程中，肾功能不全的发生并非罕见。既往研究报道，住院HF 患者中肾功能不全患者约占1/3，肾功能不全与死亡率的增加密切相关[3]。同时，HF 是ACS 患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后发生对比剂肾病（CIN）的重要危险因素[4]。目前探索HF 患者肾功能及PCI 术后CIN发生情况的研究甚少。本研究通过对国际临床注册PACS-RI 试验（NCT03044990）的部分结果进行分析，探讨不同心功能分级ACS 患者的肾功能状况及PCI术后CIN 的发生情况，以期提高临床医师对HF 合并肾功能不全患者的重视。

1 资料与方法

研究对象：自2017 年1 月28 日起，前瞻性连续性收集在郑州大学人民医院心血管内科住院治疗、确诊为ACS 的患者。纳入标准：符合不稳定性心绞痛（UAP）、急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）和急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）诊断的患者。排除标准：（1）非动脉粥样硬化性冠心病；（2）合并除心脏和肾脏外的其他器官衰竭者；（3）合并其他疾病且预计生存期＜1 年；（4）其他原因，研究者认为不适合参加本研究的患者，包括严重感染、恶病质等。至2017 年5 月6 日，纳入ACS 患者563 例。按照患者临床症状及辅助检查结果，将患者分为心功能正常组（n=379）和HF 组（n=184）；根据左心室射血分数（LVEF）将HF 患者又分为三类：EF 降低型HF（HFrEF）、EF 中间型HF（HFmrEF）、EF 保留型HF（HFpEF），分别有31 例、36 例、117 例。

诊断标准：STEMI 的诊断参照《2017 年ESC ST段抬高急性心肌梗死治疗指南》[5]，UAP 和NSTEMI的诊断参照《2007 年中华医学会心血管病学分会不稳定性心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[6]。STEMI 至少符合以下2 项：（1）心肌损伤标记物升高超过99%参考值上限；（2）缺血性疼痛持续至少＞30 min；（3）在两个相邻导联的J点处新发的ST 段抬高，除 V2～3导联外，所有导联ST段抬高≥0.1 mV，V2～3导联ST 段抬高≥0.2 mV。NSTEMI：心肌损伤标记物升高超过99%参考值上限，但无动态ST 段抬高变化。UAP：包括初发型心绞痛、静息性心绞痛、恶化型心绞痛、变异型心绞痛。HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 根据2016 年欧洲心脏病学会急慢性HF诊断与治疗指南[7]。HFrEF诊断标准：（1）HF 的症状和体征；（2）LVEF ＜40%。HFmrEF诊 断 标 准：（1）HF 的 症 状 和 体 征；（2）LVEF 为40%～49%；（3）B 型利钠肽（BNP）水平＞35 pg/ml 和（或）N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平＞125 pg/ml，并符合以下至少1 条附加标准：相关的结构性心脏病[左心室肥厚和（或）左心房扩大]；左心室舒张功能不全。HFpEF 诊断标准：除LVEF ≥50%外，其余诊断标准与HFmrEF 相同。

研究方法：入院时详细询问病史（性别、年龄、高血压病史等）、症状（端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难等）及体征（下肢水肿、双肺湿啰音等）。抽血检测患者血常规、 肝功能、血脂及肾功能等生化指标；行PCI 者，收集术前和术后3 天内血肌酐值及术中使用对比剂剂量。采用苦味酸比色法检测血肌酐； NT-proBNP 用全自动荧光免疫分析仪VIDAS 检测，余实验室检查使用全自动生化分析仪检测。根据美国超声心动图学会推荐的方法[8]，采用经胸超声彩色多普勒诊断仪测定LVEF。比较心功能正常组和HF 组患者中肾功能不全的患病率及PCI 术后血肌酐水平变化及CIN 的发生率。肾功能不全定义为：估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）。CIN 定义为：暴露于碘化对比剂后3 d 内血肌酐水平绝对值≥0.5 mg/dl（≥44 μmol/L）或较基线升高≥25%[4]。

统计学方法：采用SPSS 17.0 统计软件对所有数据进行分析和处理。计量资料如符合正态分布以均数±标准差表示，非正态分布以中位数（四分位数）表示，计量资料的比较采用t 检验或秩和检验。计数资料以例（%）表示，率的比较采用卡方检验或Fisher 精确检验。采用多因素Logistic 回归分析来评估HF 是否为CIN 的独立危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

心功能正常组与HF 组患者的基线临床资 料 比 较（ 表1）：563 例ACS 患 者 中，184 例（32.68%）合并HF，UAP、STEMI、NSTEMI 患者分别有427 例、79 例、57 例。与心功能正常组患者相比，HF 组患者中有脑血管病史（9.23% vs 18.48%）、心肌梗死病史者（8.98% vs 16.30%）及合并糖尿病（23.22% vs 34.78%）、肾功能不全者比例（8.44% vs 30.11%）较高，血肌酐[（80.39±40.77）μmol/L vs （110.00±27.52）μmol/L]、 血 尿 素、 血尿 酸、 胱 抑 素C、NT-proBNP 水 平 也 较 高，eGFR[（94.95±21.07）ml/（min·1.73 m2） vs（82.78±27.71）ml/（min·1.73 m2）]、LVEF 及 收缩压均较低，差异均有统计学意义（P 均＜0.05）。HF 组患者中STEMI 者比例明显高于心功能正常组（20.65% vs 10.82%，P＜0.05）。

表1 心功能正常组与心力衰竭组患者的基线临床资料比较

表1 心功能正常组与心力衰竭组患者的基线临床资料比较

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；CABG：冠状动脉旁路移植术；STEMI：ST 段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST 段抬高型心肌梗死；UAP：不稳定性心绞痛；eGFR：估算肾小球滤过率；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原。 *：非正态分布数据用中位数（四分位数）表示。1 mmHg=0.133 kPa

项目 心功能正常组 (n=379) 心力衰竭组 (n=184) P 值男性[例 (%)]260 (68.60) 125 (67.93) 0.839年龄 (岁) 59.54±10.99 63.01±10.08 0.129身高 (cm) 165.35±9.84 167.35±7.29 0.321体重 (kg) 74.55±41.59 69.85±12.43 0.331饮酒[例 (%)]108 (28.50) 41 (22.28) 0.117吸烟[例 (%)]149 (39.31) 68 (36.96) 0.590收缩压 (mmHg) 133.26±17.68 130.71±21.56 0.003舒张压 (mmHg) 84.71±16.88 75.76±12.21 0.170心率 (次/min) 74.28±10.82 74.36±14.19 0.184既往脑血管病[例 (%)]35 (9.23) 34 (18.48) 0.002既往PCI[例 (%)]65 (17.15) 25 (13.59) 0.279既往CABG[例 (%)]6 (1.58) 1 (0.54) 0.296既往心肌梗死[例 (%)]34 (8.98) 30 (16.30) 0.010糖尿病[例 (%)]88 (23.22) 64 (34.78) 0.004糖化血红蛋白 (%) 6.67±4.56 6.62±1.47 0.306高血压[例 (%)] 201 (53.03) 105 (57.07) 0.187 1 级 28 (6.32) 10 (5.46) 0.385 2 级 54 (15.26) 39 (21.31) 0.271 3 级 119 (31.58) 56 (30.60) 0.817急性冠状动脉综合征[例 (%)]0.000 STEMI 41 (10.82) 38 (20.65) 0.002 NSTEMI 28 (7.39) 29 (15.76) 0.002 UAP 310 (81.79) 117 (63.59) 0.000肾功能不全[例 (%)]32 (8.44) 37 (30.11) 0.000 eGFR[ml/ (min·1.73 m2)]94.95±21.07 82.78±27.71 0.000血肌酐 (μmol/L) 80.39±40.77 110.00±27.52 0.000血尿素 (mmol/L) 5.83±4.07 6.96±3.14 0.002血尿酸 (μmol/L) 289.72±79.29 317.89±114.74 0.000胱抑素C (mg/L) 0.93±0.62 1.13±0.65 0.003左心室射血分数 (%) 62.28±4.30 52.53±11.13 0.000 NT-proBNP (pg/ml)* 153.00 (73.00, 352.00) 1 320.00 (559.50,2 610.50) 0.000

ACS 患者中三类HF 患者的肾功能分布和肾功能不全患者比例：184 例HF 患者中，EFrHF、EFmrHF、EFpHF 患者的eGFR[单位ml/（min·1.73 m2）]分别为80.39±29.95、93.73±24.18 和80.23±28.54，肾功能不全患者比例依次为35.48%、13.89%和17.95%，三者差异均有统计学意义（P 均＜0.05）。

三类ACS 患者中肾功能不全患者比例比较（表2）：在心功能正常的 ACS 患者中，STEMI 患者中肾功能不全患者比例最高（26.83%），其次为NSTEMI患者（21.43%），最后为UAP 患者（4.84%），三者差异有统计意义（P＜0.05）。而在合并HF的ACS患者中，STEMI、NSTEMI、UAP 患者中肾功能不全患者比例依次为28.95%、27.59%、15.38%，三者差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 三类急性冠状动脉综合征患者中肾功能不全患病率比较[例(%)]

心功能正常组与HF 组患者PCI 术前、术后血肌酐水平及CIN 发生情况：所有ACS 患者PCI 术前与术后的血清肌酐水平无明显差异[（83.95±49.82）μmol/L vs （78.10±42.20）μmol/L， P=0.137]。HF 组患者PCI 术 前[（110.00±67.52）μmol/L vs （80.39±44.48）μmol/L]、术后血肌酐水平[（98.57±69.24）μmol/L vs（70.36±18.54）μmol/L]以及CIN 发生率（5.98% vs 2.37%）均高于心功能正常组患者，差异均有统计学意义（P 均＜0.05），但两组患者术后血肌酐水平较术前均无明显差异（P 均＞0.05）；EFrHF、EFmrHF、EFpHF 患者中分别有2 例（6.45%）、2 例（5.56%）、7 例（5.98%）出现CIN，三者间差异无统计学意义（P=0.691）。

低渗与等渗对比剂对HF 患者PCI 术后血肌酐水平和CIN 的影响（表3）：患者PCI 术中低渗对比剂（n=170）与等渗对比剂（n=393）的平均使用剂量无明显差异[（129.48±97.20）ml vs （129.94±72.91）ml，P=0.167]。使用低渗对比剂与等渗对比剂的HF 患者（分别78 例和106 例）PCI 术前血肌酐值[（115.28±94.74）μmol/L vs （108.94±44.81）μmol/L]和CIN 发生率（4.71% vs 3.05%）均无明显差异（P 均＞0.05），而使用低渗对比剂的HF 患者术后肌酐水平明显高于使用等渗对比剂的HF 患者[（145.50±117.63）μmol/L vs （90.72±56.57）μmol/L，P=0.008]，且使用低渗对比剂的HF 患者术后血肌酐水平较术前也明显升高（P=0.033）。

表3 低渗与等渗对比剂对心力衰竭患者PCI 术后血肌酐水平和对比剂肾病的影响（

表3 低渗与等渗对比剂对心力衰竭患者PCI 术后血肌酐水平和对比剂肾病的影响（

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗。与同组心功能正常患者同一指标比较*P＜0.05；与同类患者术前血肌酐水平比较△P＜0.05；与用等渗对比剂的心力衰竭患者同一指标比较▲P＜0.05

项目 用低渗对比剂者 (n=170) 用等渗对比剂者 (n=393)心功能正常患者 (n=92) 心力衰竭患者 (n=78) 心功能正常患者 (n=287) 心力衰竭患者 (n=106)术前血肌酐水平 (μmol/L) 70.05±14.30 115.28±94.74* 81.56±18.98 108.94±44.81*术后血肌酐水平 (μmol/L) 68.63±10.35 145.50±117.63*△▲ 70.51±19.10 90.72±56.57*对比剂肾病[例 (%)]3 (3.26) 5 (6.41)* 6 (2.09) 6 (5.66)*

PCI 术后CIN 预测因素分析（表4）：Logistic 回归分析将可能影响CIN 发生的危险因素纳入模型，包括男性、高龄（年龄＞75 岁）、脑血管病病史、心肌梗死病史、高血压、糖尿病、STEMI、HF、肾功能不全、术中使用低渗对比剂。单因素Logistic分析结果显示，男性、高龄、肾功能不全和HF 是CIN 发生的危险因素。多因素Logistic 回归分析结果显示，肾功能不全（OR=3.821，95%CI：2.847～10.439，P＜0.05） 和HF（OR=2.867，95%CI：1.003～8.191，P＜0.05）是PCI 术后CIN 发生的独立预测因子。

表4 经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂肾病预测因素的Logistic 回归模型分析

3 讨论

既往调查显示，30%～40%的HF 患者合并肾功能不全[9]。ADHERE 研究显示，118 465 例急性失代偿性HF 患者中，9.0%肾功能正常，27.4%轻度肾功能不全，43.5%中度肾功能不全，13.1%重度肾功能不全，7.0%肾衰竭[10]。本研究显示，HF 患者中肾功能不全患者占30.11%，明显高于心功能正常患者（8.44%）。肾功能不全常与HF 常共同发生，不仅因为它们有共同的危险因素（如糖尿病、高血压及动脉粥样硬化等），而且还有共同的病理生理机制。心脏收缩功能下降可致肾脏低灌注，肾素血管紧张素醛固酮系统激活，增加血容量及血管收缩而升高血压；同时，肾素血管紧张素醛固酮系统激活交感神经，导致静脉淤血和血管进一步收缩，进而使心肌细胞及肾小管细胞肥大、凋亡和纤维化。另一方面，舒张功能障碍伴随着中心静脉压升高，导致肾血管充血，肾灌注压下降，肾功能进一步恶化[11]。

不同心功能状态的ACS 患者中肾功能不全的患病率有所不同。本研究结果显示，肾功能不全患者比例在心功能正常、EFmrHF、EFpHF、EFrHF患者中逐渐增加，依次为8.44%、13.89%、17.95%和35.48%（P＜0.001）。HF 早期，eGFR 通过代偿性的滤过分数增加而保持不变，而随着心功能恶化，eGFR 的维持更加依赖于入球小动脉的血流以及血流动力学和激素途径的刺激，心排量逐渐减少，肾有效血流量的下降更为明显。另一方面，HFrEF 预示着左心室功能显著降低，左心室输出血量明显减少，HFpEF 代表着舒张功能下降，前者影响肾脏灌注，后者引起肾血管淤血，均使肾灌注进一步恶化，这两类患者相较于HFmrEF、心功能正常患者，eGFR 降低更明显。

本研究比较不同ACS 类型HF 患者的肾功能后发现，STEMI、NSTEMI 和UAP 患者中肾功能不全患病率无明显差异。而在心功能正常的ACS 患者中，肾功能不全患病率在STEMI、NSTEMI、UAP 患者中逐渐下降，差异有统计学意义。这可能是由于ACS 类型对肾功能不全分布的影响被HF 带来的影响所掩盖了。肾功能不全作为心血管疾病的重要危险因素，影响动脉硬化进展，同时也促进左心室收缩和舒张功能减低[12]。肾功能不全也是影响HF 患者预后的独立危险因素，甚至比LVEF 对其预后的影响更加显著[13]。高血肌酐水平与HF 患者住院时间延长、死亡率增加显著相关[14]。由此可见，肾功能不全与HF 的发生和预后均密切相关。

本研究中5.98%的HF 患者发生CIN，略低于既往研究中的CIN 发生率（9%[4]和7.3%[15]），可能是由于纳入人群不同所致。本研究中HF 患者血肌酐水平及CIN 发生率较心功能正常者均明显升高；将HF 患者分层为EFrHF、EFmrHF、EFpHF 患者进行分析后发现，三者的CIN 发生率无明显差异。肾功能不全和HF 均是PCI 术后CIN 发生的独立预测因子。既往研究显示，升高的NT-proBNP 水平是CIN 发生的独立危险因素[4]，急性心肌梗死合并HF患者由于血流动力学不稳定和水化不足，PCI 术后发生CIN 的风险较高[16]。对比剂引起肾功能损伤主要是由于肾脏血管强烈收缩引起肾髓质缺血缺氧及其本身的化学毒性损伤肾小管上皮细胞。而HF 患者自身神经体液调节失衡、肾灌注减少及肾静脉压力增高等病变更是加重肾脏的负担，促进CIN 的发生。CIN 是PCI 术后严重的并发症之一，影响着冠心病合并HF 患者的近期及长期预后[17]。HF 也是冠心病患者PCI 术后CIN 发生的独立预测因子。CIN与HF 相互影响，明确CIN 危险因素是防治CIN 的首要措施，早期评估并及时干预危险因素有望减少CIN 的发生。

近年来，低渗与等渗对比剂的肾毒性比较仍存在争议。本研究结果显示，使用低渗或等渗对比剂的HF 患者PCI 术前血肌酐水平和CIN 发生率无明显差异，但使用低渗对比剂的HF 患者术后血肌酐水平明显高于使用等渗对比剂的HF 患者，且使用低渗对比剂的HF 患者术后血肌酐水平较术前明显升高。既往吴志勇等[15]的研究表明，等渗和低渗对比剂对肾功能影响和CIN 的发生无明显区别。也有研究显示，等渗对比剂的肾毒性小于低渗对比剂[18]。目前看来，关于等渗或低渗对比剂对肾功能的影响，仍需进一步开展大型临床试验研究。

本研究有一定的局限性。一方面，在已知病理生理机制的前提下，本研究再次验证心肾之间存在紧密的相互作用，虽然已有理论基础，但本研究加入了最近提出的HFmrEF 分层分析，提供这部分患者的特点，也更加明确了本院ACS 合并HF 患者的临床特点，提高临床对肾功能检测的重视。另一方面，本研究的样本量仍不足，术后肾功能的检测并未成为三甲医院的常规检查，数据具有一定的局限性。

综上所述，本研究证实，在ACS 合并HF 患者尤其HFrEF 患者中，肾功能不全患病率较高。HF患者中CIN 发生率也较高，使用低渗对比剂的HF患者术后血肌酐水平明显高于使用等渗对比剂的HF患者，较术前血肌酐水平也明显升高。但EFrHF、EFmrHF 和EFpHF 患者中CIN 发生率无明显差异，且使用低渗或等渗对比剂的HF 患者CIN 发生率无明显差异。肾功能不全和HF 均是PCI 术后CIN 发生的独立预测因子。对于HF 患者，保护肾脏、延缓肾功能衰竭是提高诊疗水平、改善预后的重要措施，而在心功能失代偿期尽早、准确地识别肾功能损伤是其中关键一步。因此，临床医师要注意全面评估ACS 合并HF 患者的肾功能情况，加强对HF合并肾功能不全患者的关注。另外，亟须加强对这部分患者的临床研究，改善其预后的治疗措施仍需开展进一步研究来证实。