张倩，许海燕，吕峰，张文佳，赵振华，吴永健

冠状动脉旁路移植术与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠状动脉多支病变的经典治疗方式。“一站式”杂交冠状动脉血运重建术（HCR）结合了内、外科血运重建治疗的优势，采用微创冠状动脉旁路移植术（MIDCAB）吻合左乳内动脉（LIMA）至左前降支（LAD），非LAD 病变进行介入治疗。即减少了外科损伤又提高了远期生存率，降低了心血管不良事件[1-3]。然而，“一站式”HCR 治疗面临的一个关键问题是如何平衡外科手术出血与支架血栓风险。目前，“一站式”HCR 手术中最优化的抗血小板治疗方式尚不明确。本研究旨在比较 “一站式”HCR 术中应用替格瑞洛与氯吡格雷的抗血小板疗效及安全性。以期优化“一站式”HCR 术中抗血小板药物的应用。

1 资料与方法

研究对象：2015 年6 月至2016 年12 月随机入选60 例拟于我院行“一站式”HCR 的患者。入选标准：（1）18～80 岁；（2）患者有意向接受“一站式”HCR 并符合以下标准：冠状动脉多支病变LAD 不宜行PCI（如慢性闭塞病变、极度扭曲、严重弥漫病变），无保护的左主干病变，并且非LAD 病变技术上适合应用药物洗脱支架（DES）进行PCI；（3）患者为行传统冠状动脉旁路移植术（CABG）的高危患者，患有不宜行传统CABG 的器官功能障碍，或有不宜行传统CABG的其他情况如主动脉近段严重钙化、缺乏合适的桥血管移植物来源。主要排除标准：术前检查提示左锁骨下动脉狭窄或LIMA 狭窄，需同期进行其他心脏手术，非LAD 病变不适宜行PCI。严重凝血功能障碍、血细胞减少及其他重要脏器（脑、肝、肺、肾）功能不全患者。入选患者在手术中经冠状动脉造影证实LIMA 桥血管通畅关胸后，随机按1：1 的比例分配至替格瑞洛组（n=30）及氯吡格雷组（n=30）。

研究方法：本研究采取前瞻性开放标签随机研究设计，入选60 例拟行“一站式”HCR 的患者，术前均长期服用阿司匹林100 mg，每日1 次。氯吡格雷组给予氯吡格雷（300 mg 负荷，随后75 mg 每日1 次，替格瑞洛组给予替格瑞洛（90 mg 首次服用，随后90 mg 每日2 次）。应用VerifyNow P2Y12测量经胃管给予首剂研究药物后0.5 h、1 h、2 h、6 h、12 h、24 h的血小板反应单位（PRU）值。记录两组患者术后24 h及72 h胸腔引流量、围术期的血制品使用及出血事件。术后随访3 个月，记录随访中发生的主要不良心脑血管事件（MACCE），包括死亡、心肌梗死、脑血管事件和目标血管再血管化。

手术方法：“一站式”HCR 的常规抗栓策略已在我院既往系列论著中报道[4]。手术在杂交手术室进行，静脉内使用肝素100～200 IU/kg，保持激活凝血时间（ACT）在250～300 s。经胸骨下端小切口直视下游离LIMA 备用，常温不停跳下完成LAD 吻合。术毕鱼精蛋白中和肝素，常规止血关胸。经皮穿刺右股动脉，由介入医师造影评估LIMA 至LAD 旁路质量，证实通畅后经胃管给予氯吡格雷负荷量300 mg 或给予替格瑞洛90 mg 后对非LAD 病变行PCI，由介入医师选择适宜支架。术前持续服用阿司匹林100 mg/d 至手术当日，停用氯吡格雷至少7 天。

VerifyNow P2Y12检验及阈值：应用2 ml 真空采血管采集静脉血，按照说明书应用VerifyNow P2Y12系统（Accumetrics Inc., San Diego, California）分析血样。记录血小板活化单元（PRU）。按照既往研究定义PRU＞235 为缺血风险增加阈值[5]。

出血定义（PLATO 标准）[6]：（1）致命或威胁生命的出血：致命出血、心包内出血心包填塞、颅内出血、严重低血压、因出血所致低血容量性休克需要血管活性药物或外科干预、血红蛋白下降超过5.0 g/L 或更多（矫正了红细胞输注后）、需要输注4 IU 或以上红细胞。（2）其他主要出血：引起临床明显的功能障碍或出血导致血红蛋白下降至少3.0 g/L 但小于5.0 g/L，需要输注2～3 IU 红细胞。（3）次要出血定义为：任何需要医疗干预的出血事件，但是未达到主要出血标准。（4）自发性出血：无需医疗干预的出血。

统计学处理：应用SPSS 20.0 统计软件对数据进行分析。符合正态分布的连续型变量以均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；非正态分布的连续型变量以中位数（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用百分比（率）表示，组间比较采用Pearson χ2检验或Fisher 精确检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料特征（表1）

2015 年6 月至2016 年12 月，64 例患者在我中心完成冠状动脉造影，经心内科及心外科医生共同评估临床情况及冠状动脉解剖情况适合HCR 的患者进入筛选。其中62 例患者签署研究知情同意书。2 例患者拒绝签署知情同意书加入研究。1 例患者超过入选标准年龄上限。1 例筛选患者LIMA-LAD 旁路搭建不成功，转体外循环下冠状动脉旁路移植术未入组。共入组60 例患者并参与随机，按1：1 比例随机分至替格瑞洛组（n=30）及氯吡格雷组（n=30），其中59 例患者完成3 个月随访。患者平均年龄为（58.35±8.93）岁，其中男性49 例（81.7%），两组患者的基线资料差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。

表1 患者基线资料情况

表1 患者基线资料情况

注：BMI：体重指数； COPD：慢性阻塞性肺病；LVEF：左心室射血分数； PCI：经皮冠状动脉介入治疗。*：替格瑞洛组与氯吡格雷组比较

项目 全部患者 (n=60) 替格瑞洛组 (n=30) 氯吡格雷组 (n=30) P 值*年龄 (岁) 58.35±8.93 59.03±8.83 57.67±9.26 0.561男性[例 (%)]49 (81.7) 24 (80.0) 25 (83.3) 1.000 BMI (kg/m2) 24.85±3.11 24.80±2.61 24.90±3.59 0.903吸烟史[例 (%)]43 (71.7) 20 (66.7) 23 (76.7) 0.567高血压[例 (%)]25 (41.7) 11 (36.7) 14 (46.7) 0.432高脂血症[例 (%)]47 (78.3) 21 (70) 26 (86.7) 0.117糖尿病[例 (%)]18 (30.0) 6 (20.0) 12 (40.0) 0.091既往脑血管病[例 (%)]7 (11.7) 3 (10.0) 4 (13.3) 1.000 COPD[例 (%)]1 (1.7) 1 (3.3) 0 (0.0) 1.000心肌梗死病史[例 (%)]19 (31.7) 7 (23.3) 12 (40.0) 0.267 LVEF (%) 62.17±6.45 63.18±5.51 61.15±7.21 0.226既往PCI[例 (%)]19 (31.7) 7 (23.3) 12 (40.0) 0.165血肌酐 (μmol/L) 82.62±15.38 82.68±18.15 852.56±12.33 0.975病变血管 (支) 2.58±0.50 2.67±0.48 2.5±0.51 0.197支架置入 (枚) 1.45±0.60 1.2225±0.63 1.4±0.56 0.519总支架长度 (mm) 32.33±19.33 36.63±22.70 28.03±14.38 0.085

2.2 VerifyNow P2Y12 分析测量结果（图1）

VerifyNow P2Y12分析测量结果提示，给予首剂研究药物后2 h，替格瑞洛即表现了比氯吡格雷更强的血小板抑制效果（替格瑞洛组PRU：271±51.575 vs 氯 吡 格 雷 组PRU： 313.17±61.161，P=0.008）。但在首剂研究药物后6 h 替格瑞洛组才达到适宜的PRU 水平（PRU＜235）（替格瑞洛组PRU：215.93± 57.503 vs 氯吡格雷组PRU： 291.50.17±56.187，P＜0.001），而氯吡格雷组在术后12 h（替格瑞洛 组PRU：196.93±80.086 vs 氯 吡 格 雷 组PRU：295.41±62.779，P＜0.001）及24 h PRU 值仍高于235（替格瑞洛组PRU：121.10±75.547 vs 氯吡格雷组PRU：284.32±66.995，P＜0.001）。两组PRU 均值变化轮廓图见图1。本研究中氯吡格雷组仅1 例患者术前氯吡格雷代谢基因型检测为慢代谢型，该例患者术后PRU 值较本组其他患者并无明显增高，不足以显著影响氯吡格雷组术后PRU 值的平均水平。

图1 替格瑞洛组和氯吡格雷组的血小板活化单元均值变化轮廓图

2.3 胸腔引流量及不良事件结果

氯吡格雷组有1 例患者因心肌梗死死亡，两组在随访过程中，均无再次血运重建，支架血栓，神经系统并发症。两组输血、因出血二次开胸、主要及次要出血事件差异均无统计学意义（见表2）。两组患者手术后24 h 的胸腔引流量[替格瑞洛组535.0（345.0，902.5）ml vs 氯 吡 格 雷 组400.0（337.5，567.5）ml，P=0.131]及72 h 的胸腔引流量[替格瑞洛组680.0（442.5，1 060.0）ml vs 氯吡格雷组575.0（467.5，710.0）ml，P=0.264]差异均无统计学意义。

表2 替格瑞洛组和氯吡格雷组的输血及主要次要出血事件比较

3 讨论

本研究证实了在“一站式”HCR 的患者中，替格瑞洛确实表现出了比氯吡格雷更强的抗血小板效果，而同时术后胸腔引流量、主要及次要出血事件，随访中的MACCE 较氯吡格雷组均无明显差异。在“一站式”HCR 中替格瑞洛有可能作为有效安全应用的抗血小板药物。

“一站式”HCR 充分发挥了冠状动脉旁路移植术与PCI 各自血运重建的优势，在符合适应症的冠状动脉多支病变患者中是一种安全、可靠、可行的替代治疗方式。抗血小板治疗问题是“一站式”HCR中的关键问题。在完成LIMA-LAD 旁路之前给予氯吡格雷一旦旁路出现问题需要转体外循环下的旁路移植术治疗会增加出血风险，而氯吡格雷即使在非外科手术患者中也需要4～24 h 才能达到最大的血小板抑制时间[7-8]，在PCI 完成后给药可能推迟了抗血小板药物的作用时间。本研究选择的对照组为目前比较公认的更趋于合理的“一站式”HCR 抗血小板给药方式，即术前不停用阿司匹林，在LIMA-LAD旁路完成证实通畅关胸后，PCI 实施前给予氯吡格雷300 mg 负荷[1]。并在研究中发现，替格瑞洛从给药后第2 个小时起即表现出了比氯吡格雷更强的血小板抑制效果。

虽然在研究中替格瑞洛在给药后第2 小时起即表现了比氯吡格雷更强的抗血小板作用，但我们发现在首剂研究药物后6 h 替格瑞洛组才达到适宜的PRU 水平（PRU＜235），这和我们熟知的替格瑞洛的起效时间相比是明显推迟的[5]，即使是首剂90 mg 的替格瑞洛[9]。我们推测，这与在手术麻醉状态下血小板和整个凝血系统更广泛激活有关，这一过程要持续数天，推迟了抗血小板药物的起效时间[10]。这也解释了为什么在本研究中氯吡格雷组在术后24 h PRU 平均值仍高于235。且在本研究中氯吡格雷组仅1 例术前氯吡格雷代谢基因型检测为慢代谢型，该例患者术后PRU 值较本组其他患者并无明显增高，不足以显著影响氯吡格雷组术后PRU 值的平均水平。

虽然研究样本量较小，但是在研究中替格瑞洛和氯吡格雷两组术后胸腔引流量，主要及次要出血事件，随访中的MACCE 发生率均无明显差异。而且值得注意的是虽然替格瑞洛组和氯吡格雷组的胸腔引流量统计学上没有明显差异，但是替格瑞洛组胸腔引流量仍有增多的趋势。当然因为样本量的限制，需要更大的样本量的研究来证实替格瑞洛在“一站式”HCR 中应用的安全性。本研究之所以首剂仅给予替格瑞洛90 mg亦考虑到其可能潜在的出血风险[6]，及既往研究已经证实替格瑞洛即使首剂90 mg 抗血小板效果也强于氯吡格雷300 mg 负荷[9]。

研究的不足之处，（1）本研究为单中心开放标签随机对照研究，样本量较小，还需要更大规模的随机对照研究来证实我们的发现。（2）本研究的随访时间只有三个月，应该延长随访时间观察MACCE 及支架内血栓的发生。（3）虽然VerifyNow P2Y12分析测量系统已被证实并被广泛应用于评价血小板聚集水平及抗血小板药物的有效性，但是它只检测了血小板活化形成血栓过程中的血小板聚集过程，只反映了血小板功能的一个方面，还需要其他进一步的检测来明确整个HCR 围术期血小板活化的过程及抗血小板药物效力的发挥。