吴春桃 陈银清 林晓霞 黎规丰

广东省茂名市人民医院药剂科 525000

化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，绝大多数抗肿瘤药物的安全范围小、选择性低，在杀灭肿瘤细胞的同时对正常组织、器官产生毒副作用，使用不当可能导致严重的不良反应[1-2]。因此，如何安全、经济、有效地使用抗肿瘤药物就显得尤为重要。本文对我院肿瘤科住院患者抗肿瘤药的使用情况进行点评，旨在发现临床用药中的不合理现象，及时反馈给临床医生，促进合理用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采取简单随机抽样法从我院病案系统中抽取每月肿瘤一科的出院病历30份(入院不化疗的病历丢弃重新抽取)，时间从2017年7—12月，共6个月180份病历。

1.2 点评依据 参照美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲临床肿瘤学会(ESMO)指南、我国卫生部发布的恶性肿瘤诊疗规范或治疗共识、专业书籍、药品说明书、《抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)》、《中华人民共和国药典临床用药须知》、国际大型临床试验结果及循证级别高的文献报道等。

1.3 点评方法 临床药师设计并填写《抗肿瘤药物专项点评表格》，点评表格的内容包括：(1)患者的一般信息：住院号、性别、年龄、体表面积、临床诊断、特殊情况(肝肾功能损害或其他例如心血管疾病等)；(2)化疗方案；(3)抗肿瘤药物的使用情况：通用名、单次剂量、溶媒、给药途径、频次、起止时间、化疗周期。(4)合理用药情况：合理为“1”，不合理为“0”；(5)如果第(4)项被点评为不合理，则需要填写具体不合理项目。为方便统计，临床药师将不合理项目加上代码，分别为：A化疗方案不合理；B1适应证不适宜；B2选择的药品不适宜；B3药品剂型或给药途径不适宜；B4用法、用量不适宜；B5溶媒选择不适宜；B6联合用药不适宜、重复给药的、有配伍禁忌或者不良相互作用的；B7用药顺序错误的；B8其他用药不适宜情况；C超说明书用药的。对点评结果进行汇总统计和分析，将存在的问题反馈给临床科室。

2 结果

2.1 一般情况 本次共点评180份病历，男85例(47.2%)，女95例(52.8%)；年龄14～81岁，平均年龄47.5岁。恶性肿瘤类型：肺癌43例(23.9%)，结肠癌30例(16.7%)，乳腺癌21例(11.7%)，宫颈癌18例(10.0%)，卵巢癌12例(6.7%)，食管癌10例(5.6%)，直肠癌10例(5.6%)，子宫内膜癌9例(5.0%)，其他27例(15.0%)。

2.2 不合理用药情况 有57份病历存在用药不合理情况，所占比例为31.7%。不合理用药类型有化疗方案不合理；药物选择、用法用量、溶媒、用药顺序不合理；超说明书用药(见图1)。(1)化疗方案不合理2例(3.5%)，1例氟尿嘧啶静推后没有持续静脉滴注； 1例吉西他滨只在第1天给药。(2)适应证不适宜3例(5.3%)，2例未检测EGFR突变基因，就给予吉非替尼治疗；1例结肠癌晚期患者一线化疗选用替吉奥代替卡培他滨。(3)选择的药品不适宜11例(19.3%)，卵巢癌、鼻咽癌选用洛铂各3例；肾功能不全选用顺铂2例；乳腺癌一线化疗选用吉西他滨2例；患者白细胞计数为1.4×109/L，禁用紫杉醇化疗1例。(4)用法、用量不适宜15例(26.3%)，其中紫杉醇没有注明滴注时间8例，奥沙利铂用量不足或超剂量3例，卡培他滨需减量治疗2例，伊立替康滴注时间>90min 2例。(5)溶媒选择不适宜16例(28.1%)，其中多西他赛注射液溶媒用量不足3例；依托泊苷溶媒用量不足3例；吡柔比星用生理盐水配伍4例；紫杉醇脂质体生理盐水配制3例；卡铂用生理盐水配制3例。(6)用药顺序错误的5例(8.8%)，其中先用5-FU后用顺铂1例，先用甲氨蝶呤后用长春新碱1例，先用紫杉醇后用蒽环类药物3例。(7)超说明书用药的5例(8.8%)，阿帕替尼2例，洛铂2例，替吉奥1例。

图1抗肿瘤药物不合理用药类型

3 讨论

3.1 溶媒选择不适宜 因剂型、理化性质和化学结构影响，每种抗肿瘤药物在配置溶媒的选择上均有一定的要求，选用合适的溶媒对药品的稳定性起到积极作用，反之可能降低药效，导致药品不良反应的发生[3]。如1例多西他赛注射液127mg用100ml生理盐水配制，多西他赛注射液的浓度应控制在不超过0.90mg/ml, 即每100ml溶媒适合配制不超过90mg多西他赛, 每250ml溶媒适合配制不超过225mg多西他赛,超过此剂量应换用更大规格溶媒；1例依托泊苷注射液170mg用250ml生理盐水配制，按照说明书，依托泊苷浓度每毫升不超过0.25mg；1例注射用盐酸吡柔比星150mg用150ml生理盐水按照说明书，溶解本品只能用5%葡萄糖注射液或注射用水，以免pH的原因影响效价或浑浊；又比如注射用紫杉醇脂质体50mg用250ml生理盐水配制，按照说明书，注射用紫杉醇脂质体不可以用生理盐水为溶媒，应用5%葡萄糖为溶媒；注射用卡铂0.5g用500ml生理盐水配制，按照说明书推荐使用葡萄糖作溶媒。我院溶媒选择不适宜在点评病历中所占比例最大，究其原因可能是医生平时没有仔细查阅说明书中药物使用的浓度。

3.2 用法用量不适宜 抗肿瘤药物的用量是决定抗肿瘤治疗临床疗效的关键因素，计算患者的用药剂量时应根据每种抗肿瘤药物的说明书，结合患者年龄、体表面积、肝肾功能和身体状况等综合考虑，计算出用药的剂量范围，并做好毒副作用的预防和处理。如1例50岁女性结肠癌患者，术后辅助化疗选用mFOLFOX6方案[奥沙利铂85mg/m2ivgtt 2h d1+亚叶酸钙400mg/m2ivgtt d1+5-FU 400mg/m2iv d1，然后1 200mg/(m2·d)×2持续静脉输注]，每2周重复[4]。该患者奥沙利铂的使用量为150mg，明显偏高，可能导致不良反应的增加。1例胃癌患者口服卡培他滨，因对中度肾功能损害患者(基线肌酐清除率=30～50ml/min)，建议卡培他滨剂量减为标准剂量的75%，而该患者按常规剂量给药，则有可能导致患者肾脏功能进一步受损。有8例开具紫杉醇脂质体医嘱没有注明静滴时间，说明书要求紫杉醇脂质体静脉滴注3h，因为紫杉醇主要的不良反应是过敏反应，除了预服抗过敏药物，使用时还需慢滴。

3.3 选择的药品不适宜 1例卵巢癌术后化疗后复发的患者，选用多西他赛+洛铂方案化疗。根据《临床肿瘤内科手册(第6版)》，该患者属于铂类敏感复发的卵巢癌的化疗，治疗上仍可选择铂类联合化疗，FIGO和NCCN(2017)临床指南推荐的化疗方案为：紫杉醇/吉西他滨/多西他赛+卡铂等。虽有Ⅰ期和Ⅱ期临床试验证实，洛铂对食管癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和头颈部肿瘤具有抗肿瘤作用[5]，但在治疗上应以指南推荐方案用药，方能保证化疗疗效。1例肺癌Ⅳ期患者一线化疗使用紫杉醇+卡铂，第二程化疗时白细胞计数为1.4×109/L，此时禁用紫杉醇化疗。

3.4 用药顺序错误 为提高化疗疗效，肿瘤化疗多采用两种或以上不同作用机制的药物联合治疗。临床实践中，医生和护士容易忽视药物之间的相互作用，用药顺序的错误容易导致严重不良反应的发生[6]。比如顺铂+5-FU方案应先用顺铂，因为顺铂可导致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-FU的作用。长春新碱与甲氨蝶呤联合化疗应先使用长春新碱，长春新碱可减低甲氨蝶呤从细胞外流，使细胞内甲氨蝶呤浓度升高，积聚于细胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用。又如治疗乳腺癌常用的蒽环类药物+紫杉醇方案，先用蒽环类药物，避免紫杉醇影响其代谢。

3.5 超说明书用药 虽然药品说明书的更新比较滞后，但说明书对判断用药合理性具有法律效力。由于临床试验及相关疾病指南更新较快，超说明书用药具有其合理性和必要性，完善超说明书用药管理制度是降低医疗风险的保障。在点评中药师发现阿帕替尼说明书的适应证是治疗晚期胃腺癌或胃—食管结合部腺癌，但在临床中有用于肠癌、胰腺癌或鼻咽癌的病例，虽然文献报道阿帕替尼可用于胃癌以外的其他癌种，但因阿帕替尼的超说明书用法没在我院申请备案，因此点评为不合理。希望临床医生申请备案后使用，使诊疗行为规范化，降低医疗风险。临床药师也要对超说明书用药及时跟踪，并定期汇总分析。

3.6 适应证不适宜 所点评的病历中有2例肺癌晚期患者，未检测EGFR突变基因，就给予吉非替尼治疗，病程记录中也没有描述原因，因此点评为适应证不适宜。另外1例结肠癌晚期患者一线化疗选用替吉奥+奥沙利铂，根据NCCN结肠癌治疗指南[4]，结肠癌晚期一线化疗方案推荐奥沙利铂+卡培他滨(XELOX)方案或5-FU+奥沙利铂(FOLFOX)，因此应选择卡培他滨为宜。

3.7 化疗方案不合理 1例直肠癌患者氟尿嘧啶+奥沙利铂(mFOLFOX6)方案[7]中氟尿嘧啶静推后没有持续泵入给药剂量为1 500mg/m2，远远低于方案中推荐剂量2 400mg/m2，这样的剂量达不到化疗效果。另外1例肺癌患者吉西他滨化疗只在第1天，吉西他滨应该是第1、8天给药。

正确合理地应用抗肿瘤药物是肿瘤综合治疗的重要组成部分，是提高肿瘤患者生存率和降低复发率的重要手段[8]。因此抗肿瘤药物医嘱点评对提高抗肿瘤药使用的安全性和有效性具有重要意义，今后须继续加强医嘱点评，及时通报和干预。基于临床药师水平有限，在点评中考虑的因素可能不够全面。如果能做到实时点评、实时反馈、实时干预，这样对临床医生的帮助更大，也更保证患者用药安全。