费梦雪 农清清 赵惠柳 马智星 关 斌 黄秋月 贾雪姣

1 广西医科大学公共卫生学院环境卫生学教研室， 广西南宁市 530021；2 广西高校高发疾病预防与控制研究重点实验室； 3 广西医科大学附属肿瘤医院检验科

原发性肝癌(Primary hepatocarcinoma, PHC)是全球发生率排名第六的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤的第三位，是发生最普遍的肝脏癌症[1]，具有早期诊断难、恶性程度高、预后较差等特点，目前认为提高PHC的早期诊断率及早期治疗是降低PHC患者病死率的关键[2]。现今在临床上确诊PHC的金标准仍是病理组织学活检，但其有创伤性、随机差异性等局限，难以用于PHC的早期诊断。相比之下，常规肝功能检查有费用低、方便快捷、无创伤等优点，是辅助早期诊断PHC的有效手段[3]。为探讨常用肝功能生化指标对早期PHC的诊断价值，本研究对ALP、LDH、GGT、AFU、ADA、5’-NT、CHE、LAP、GLDH及TBA 10项肝功能生化指标进行了研究分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年1月—2018年6月在广西医科大学附属肿瘤医院的门诊、体检人员共计363例，其中经过病理检验确诊的早期原发性肝癌患者124例(原发性肝癌组)，男70例(56.45%)，女54例(43.55%)，年龄25～75(52±10.66)岁，且在采血前均未经过任何抗肿瘤治疗；肝良性肿瘤患者113例(肝良性肿瘤组)，男61例(53.98%)，女52例(46.02%)，年龄27～73(50±10.60)岁；健康对照者126例(对照组)，男70例(55.56%)，女56例(44.44%)，年龄22～77(50±12.00)岁。三组研究对象的性别构成、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 试剂与方法 清晨采集所有研究对象约4ml空腹外周静脉血，静置2h后，3 000r/min，4℃ 离心5min。使用西门子流水线Advia2400全自动生化分析仪检测常规肝功能指标，主要包括：碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)，乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH)，γ-谷氨酸转肽酶(γ-glutamete transpeptidase,GGT)，α-L-岩藻糖苷酶(Alpha-L-fucosidase,AFU)，腺苷脱氨酶(Adenosine deaminase,ADA)，5’-核苷酸酶(5’- nucleotides,5-NT)，胆碱酯酶(Cholinesterase,CHE)，亮氨酸氨基肽酶(Leucine aminopeptidase,LAP)，谷氨酸脱氢酶(Glutamic acid dehydrogenase,GLDH)以及总胆汁酸(Total bile acid,TBA)。对肝肿瘤患者进行甲胎蛋白(Alpha fetoprotein,AFP)的检测。所有实验操作均严格根据试剂、仪器操作说明书来操作。阳性结果判断标准为：ALP>150U/L、LDH>285U/L、GGT>50U/L、AFU>35U/L、ADA>20U/L、5’-NT>10U/L、CHE<4 000U/L、LAP>60U/L、GLDH>10U/L、TBA>15μmol/L、AFP>8.78ng/ml。

1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS22.0统计软件分析。首先，对计量资料进行正态性检验，各项血清指标均呈偏态分布，用中位数(四分位数)[M(QR)]表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，检验水准采用Bonferroni进行校正，P<0.05为差异具有统计学意义。多组间阳性率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。以是否发生PHC为因变量，绘制受试者工作特征曲线(ROC)，计算ROC 曲线下面积(AUG)，AUG≤0.5时无诊断价值，0.5～0.7时有较低准确性，0.7～0.9时有一定的准确性，>0.9时有较高准确性。

2 结果

2.1 三组血清肝功能指标检测结果比较 三组受检者血清ALP、LDH、GGT、AFU、ADA、5’-NT、CHE、LAP、GLDH及TBA水平比较，差异均具有统计学意义(P<0.01)，且原发性肝癌组患者血清ALP、LDH、GGT、AFU、ADA、5’-NT、LAP、GLDH及TBA水平与对照组、肝良性肿瘤组相比水平显著提高，CHE水平显著降低，差异均具有统计学意义(P<0.01)；肝良性肿瘤组血清ALP、LDH、GGT、ADA、5’-NT、LAP、GLDH水平与对照组相比明显升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)；原发性肝癌组患者血清AFP水平显著高于肝良性肿瘤组，差异均具有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1各组受检者肝功能指标检测结果比较[M(QR)]

注：经Mann-WhitneyU检验，a表示原发性肝癌组与正常对照组比较，P<0.01；b表示原发性肝癌组与肝良性肿瘤组比较，P<0.01；c表示正常对照组与肝良性肿瘤组比较，P<0.05。

2.2 两组血清肝功能指标阳性率比较 原发性肝癌组患者血清ALP、LDH、GGT、AFU、ADA、5’-NT、CHE、LAP、GLDH及TBA的阳性率明显高于对照组和肝良性肿瘤组，差异均具有统计学意义(P<0.01)；肝良性肿瘤组患者血清GGT、ADA、5’-NT、GLDH的阳性率明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；原发性肝癌组患者血清AFP的阳性率显著高于肝良性肿瘤组，差异均具有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 单项检测指标分析 对各个指标ROC曲线进行分析发现，单项肝功能指标诊断原发性肝癌敏感性较高的有GGT(83.1%)、LAP(78.2%)；特异性较高的有AFU(92.5%)、ALP(90.3%)，诊断特异性最高的仍是AFP(93.8%)；ROC曲线下面积(AUC)较高的有CHE(0.851)、ADA(0.850)、AFU(0.850)。诊断准确性根据公式：准确度=(真阳性+真阴性)/总例数计算得出，结果可见，准确性高于80%的指标有AFU(87.9%)、GGT(83.7%)、ADA(83.2%)，5’-NT(80.2%)。见表3。

表2各组受检者肝功能指标检测阳性率比较[n(%)]

注：经χ2检验，a表示原发性肝癌组与正常对照组比较，P<0.01；b表示原发性肝癌组与肝良性肿瘤组比较，P<0.01；c表示正常对照组与肝良性肿瘤组比较，P<0.05。

表3十项肝功能指标诊断预测价值比较

3 讨论

原发性肝癌在临床上十分常见，该病起病隐匿，病程早期常无明显症状，病程进展快，侵袭性强，预后极差，所以提高早期PHC诊断率对提高临床疗效、降低死亡率以及改善患者预后生活质量具有重要意义[4-6]。

随着检测技术的改进，肝功能生化检验的准确性、敏感性及稳定性均得到了显著提升，且该检查兼具费用低、无创伤、方便快捷等特点，是各类肝病患者的常规检查项目，可以多方面反应肝脏受损的情况[7-10]。本研究即对早期原发性肝癌患者、肝良性肿瘤患者及健康人群的10项肝功能生化指标进行了研究，以探究常规肝功能指标对原发性肝癌早期诊断的临床价值。研究结果表明，与肝良性肿瘤患者和健康体检者相比，原发性肝癌患者血清ALP、LDH、GGT、AFU、ADA、5’-NT、LAP、GLDH及TBA的检测结果均显著升高，CHE水平显著降低，各项指标的检出阳性率也显著升高，差异均具有统计学意义(P<0.01)，说明原发性肝癌患者肝功能受损情况明显，以上生化指标的检测对早期原发性肝癌患者的诊断具有一定的临床价值[8-14]。

通过绘制ROC曲线对单项检测指标的诊断价值进行分析，综合约登指数(Youden’s indx,YI)和ROC曲线下面积(AUC)对原发性肝癌诊断价值较高的指标是CHE(0.581,0.851)、AFU(0.643,0.850)、ADA(0.617,0.850)、GGT(0.583,0.829)、LAP(0.517,0.813)，AUC均低于“金标准”AFP(0.728，0.881)。单项检测阳性率较高的是GGT(74.2%)、AFU(66.9%)、ADA(60.5%)，各项指标中仅GGT的阳性率高于AFP(69.4%)，而同时，GGT的诊断特异性(75.2%)又远远低于AFP(93.8%)；AFU的阳性率与AFP相近，但AFU的诊断敏感性(71.8%)低于AFP(79.0%)。对十项指标进行联合分析发现，原发性肝癌组的联合阳性率达到98.39%，明显高于肝良性肿瘤组38.05%和对照组的11.11%，差异均具有统计学意义(P<0.01)。由此可见，单一指标都存在一定的局限性，多指标的联合检测能够有效地提高诊断试验的灵敏度、不易漏诊，在PHC的诊断中显得尤为重要[15]。此外，本研究还发现联合检测在肝良性肿瘤组的阳性率也显著高于对照组，可以动态监测这部分患者

的肝功能指标水平，防止发生进一步病变。

综上所述，血清ALP、LDH、GGT、AFU、ADA、5’-NT、CHE、LAP、GLDH及TBA的水平均与原发性肝癌存在密切的关系，有一定的预测作用，血清肝功能指标的联合检测对辅助诊断早期原发性肝癌具有重要的临床意义。