杨俊俊 徐兴祥 王正东 邹 晶

原发性纤毛运动障碍或称原发性纤毛不动综合征(primary ciliary dyskinesia, PCD)一种罕见的纤毛运动障碍的遗传性疾病，是第一个与纤毛运动障碍有关的人类疾病[1]。最近发现了超过40个与PCD有关的基因，每个基因都有许多致病突变，而不同的突变导致不同的临床和病理模式，从而对PCD的诊断造成挑战[2-3]。本院呼吸科于2014年6月收治一例PCD患者，现报道如下。

病例资料

患者，女，21岁。因“反复咳、痰、喘十余年，加重半年” 2014年6月11日入院。患者十余年来无明显诱因反复出现咳嗽，咳痰，为白黏痰，偶有黄绿痰，曾有痰中带血，色鲜红，伴胸闷，活动后气喘，无发作性喘鸣，偶有发热。十年前在外院诊断为“支气管哮喘”，予平喘、对症处理，但患者咳嗽、气喘可短暂缓解。近半年来患者咳嗽时轻时重，咯少量黄痰，胸闷、气喘加重，予抗感染、平喘等治疗可稍缓解。为进一步诊治收住入院。病程中饮食佳，大小便正常，精神、睡眠可。既往有“鼻窦炎”病史，于2011年“鼻窦炎”手术史。 无烟酒不良嗜好。月经史正常，未婚未育，父母非近亲婚配。家族无类似疾病史。

入院查体：T 36.3 ℃，P 80 bpm，R 20 bpm，BP 110/78 mmHg，神清，唇无紫绀，胸廓无畸形，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音，双手指、双足趾末端杵状改变，见图1。

辅助检查:(1)入院时检查：肺功能示：通气功能、CO弥散量基本正常。残气量、残总百分比中度增高。支气管舒张试验：可疑阳性，EFV1改善率11.3%，绝对值280 ml。PANCA、CANCA 、自身抗体系列(-)。肝肾功能正常。血常规：WBC 14.35×109/L，N 77.2%，PLT 329×109/L。抗酸杆菌(-)。痰细菌培养：铜绿假单胞菌。乙肝、戊肝、梅毒、HIV抗体阴性。鼻窦CT(2011年)显示鼻腔黏膜增厚，单组或多组鼻窦炎性改变，窦壁骨质增生硬化，伴鼻息肉改变，见图2。胸部HRCT提示支气管扩张，考虑“支气管扩张伴感染”，见图3；(2)支气管镜检查：气管内大量黄白色分泌物，隆突锐。左右肺：双侧气道内大量黄白色分泌物。吸取气管支气管分泌物及刷检后送取病原学检测：真菌、肺孢子菌、放线菌、奴卡氏菌、分枝杆菌均(-)，抗酸染色(-)；细菌培养：铜绿假单胞菌，肺泡灌洗液行结核分枝杆菌复合群DNA(-)，非结核分枝杆菌复合群DNA(-)。支气管黏膜活检标本电镜：支气管黏膜上皮细胞纤毛普遍短小，横断面可见纤毛微管排列基本正常，部分外动力臂缺失，内动力臂完全缺失，超微结构符合纤毛不动综合征表现，合并纤毛发育不良可能。

最后诊断为原发性纤毛运动障碍。治疗及转归为予抗纤维化、抗感染、扩张支气管改善气道高反应性等治疗，患者痰量明显减少，偶感胸闷。定期随访。

图1 患者杵状指、杵状趾改变

图2 鼻窦CT(2011年)显示鼻腔黏膜增厚，单组或多组鼻窦炎性改变，窦壁骨质增生硬化，伴鼻息肉改变

讨 论

原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia, PCD)是因纤毛结构缺陷导致活动障碍，引起纤毛清除功能降低及其他功能缺陷的常染色体隐性遗传病。同时合并支气管扩张、内脏转位、鼻窦炎/鼻息肉者，称为Kartagener综合征(Kartagener syndrome)。Shapiro等[4]的一项前瞻性研究发现，767位参与者，其中典型PCD患者305例，分别有143(46.9%)，125(41.0%)和37 (12.1%) 的患者存在内脏正位(situs solitus, SS)、完全性内脏逆位(situs inversus, SI)和内脏对称位(SA)。而内脏异位人群PCD的患病率未知，有研究调查发现，在49位内脏异位受访者中，37%的受访者特征提示PCD[5]。一系列的偏侧缺陷被确定为典型PCD，包括2.6%和2.3%的SA合并复杂或简单的心脏缺陷，4.6%的SA者没有心脏缺陷，而合并SA的典型PCD者亦有较高的PCD相关的呼吸系统症状，如全年湿性咳嗽、全年的鼻充血、新生儿呼吸窘迫及杵状指和较低鼻一氧化氮(nasal nitric oxide, nNO)水平[4]。PCD的人群发病率约1/30 000～1/60 000。多于婴幼儿期发病，多年后确诊，父母多有近亲婚配史。研究认为，基因突变导致纤毛功能的缺陷，引起纤毛运动不良[6]。有研究者在英国老式牧羊犬中发现一种可能与PCD相关的新的致病基因突变，更多可能与PCD相关的基因突变或缺陷正被发现[7-10]。目前已有超过40个与PCD有关的基因被发现[2，11]。有研究认为PCD可能与人体免疫缺陷有关(humoral immunodeficiency, HID)，但其内在联系尚有待进一步研究证实[12]。纤毛分布于多个组织器官，如呼吸道、胃肠道、耳道、输卵管、输精管、精子鞭毛、脑室等，纤毛的结构缺陷常引起多个系统受累的症状，常以呼吸道最严重[13]。有研究者发现与健康对照者相比，即使稳定的PCD亦有很高的呼吸暂停障碍，而睡眠呼吸障碍可加重PCD的肺部损害，从而提醒PCD患者家属注意监测患者肺功能[14]。2016 ERS及2018ATS指南中均强调目前PCD临床表现往往不典型，易误诊，其诊断缺乏金标准，诊断主要依据临床病史、nNO测定、基因检测及纤毛功能和超微结构的分析[15-16]。指南均提出了指导临床医生进行PCD诊断的程序，在进行PCD诊断测试前要求临床医生在评估患者时至少识别出4个PCD关键临床特征中的2个强的临床表型(其中包括作为足月婴儿原因不明的新生儿呼吸窘迫、全年每日咳嗽或鼻塞开始于六月龄前、器官侧性缺陷)。而后再逐步进行nNO检测、高速视频纤维分析(high-speed video microscopy analysis, HSVA)、透射电镜(transmission electron microscopy, TEM)下纤毛超微结构分析、基因检测。电镜下纤毛或鞭毛结构异常主要表现为：内、外动力臂缺失或异常；微管缺失或存在额外微管；链接体或轮辐的缺陷；纤毛的方向紊乱[17]。本例患者青年女性，父母非近亲婚配，病史多年，临床主要表现为反复发生的咳嗽、咳痰、呼吸困难、呼吸道感染、支气管扩张等，并发鼻窦炎，不伴内脏转位(右位心等)。体征表现为双肺呼吸音粗，曾有反复的双下肺干、湿性啰音，四肢表现杵状指和杵状趾。血常规联合影像学提示肺部炎症，伴有支气管扩张的卷发征、硬戒征、轨道征表现；鼻窦CT提示鼻窦炎；肺功能换气功能异常；痰培养、痰涂片明确感染病原菌；支气管黏膜电镜符合纤毛不动综合征表现。诊断“PCD”。值得注意的是PCD在临床有时与弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB) 的鉴别较困难。本例患者病程中，曾一度误诊为“支气管扩张伴感染”，曾高度考虑DPB，予大环内酯类治疗无效。

图3 胸部HRCT示：两肺纹理增多，两肺下叶见网格影及点状、磨玻璃样稍高密度影，右肺中叶、两下肺病变见多发系轨道征，部分支气管囊状扩张、腔内见小液平

DPB是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病。受累部位主要是呼吸性细支气管以远的终末气道[18]。由于炎症病变弥漫性地分布并累及呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎，突出的临床表现是咳嗽、咳痰和活动后气促，严重者可导致呼吸功能障碍，临床上易与其他慢性气道疾病混淆。检索文献发现临床曾报道2例PCD合并DPB者，有研究者认为DPB可能是PCD的肺部表现，而其中的内在联系尚有待进一步研究证实[19-20]。