杨 毅， 谢 翔, 侯宪庚， 吴婷婷， 李 莉， 陈 铀， 马依彤， 高 颖

(新疆医科大学第一附属医院1心脏中心， 2干部病房内二科, 乌鲁木齐 830054)

冠心病(coronary heart disease,CHD)是各种原因引起的冠状动脉狭窄所致心肌缺血缺氧的一种疾病。血红蛋白(hemoglobin，HB)是人体内携带并转运氧的载体，成年男性HB<130 g/L，成年女性HB<120 g/L即为贫血[1]。有研究显示15%的急性心肌梗死(MI)患者和43%的老年急性心肌梗死患者存在贫血症[2]。低HB水平降低了供应到心肌的血液的氧含量，同时刺激更高的心输出量来维持足够的氧输送来增加心肌需氧量。心脏泵血的前负荷增加，后负荷降低，交感神经兴奋心跳加快[3],这些因素可能导致左心室顺应性肥厚，左心室肥厚导致心脏需氧量增加，而CHD患者本身冠脉狭窄供氧不足，因此低HB是心血管疾病(CVD)危险因素同时也是CVD患者死亡率增加的危险因素[4]。多项前瞻性研究结果显示[5-6]，HB水平与PCI患者30 d以及1年死亡率、心血管不良事件(MACE)、出血事件、缺血事件发生的关系,基线HB是不良预后的强有力且独立的预测因子。Poludasu等[7]开展了一项长达3.2年的一项前瞻性研究，发现基线HB与全因长期死亡率相关。Pilgrim等[8]发现严重的贫血会导致支架内血栓形成风险显著增加。目前，虽然已开展了一些关于基线HB与PCI术后不良预后的前瞻性队列研究，但随访时间均较短，且研究已证实不同人种血红蛋白含量之间存在显著差异[9]，而基于我国人口目前尚无大规模研究明确入院HB与PCI术后长期预后的关系。因此，本研究通过对6 046例冠心病PCI术后的患者，进行了平均长达3年的随访，进一步探讨入院基础HB水平对冠心病PCI术后患者长期预后的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料资料来源于单中心、回顾性队列研究(CORFCHD-PCI)，注册信息详见http：//www.chictr.org.cn(Identifier：ChiCTR-INR-16010153)。收集2008年1月-2016年12月就诊于新疆医科大学第一附属医院患者的临床资料、血样、生化数据、心电图信息、超声心动图信息、长期随访数据。本研究通过新疆医科大学第一附属医院伦理协会审核。连续入选6 050名冠心病PCI术后患者，其中4名因在院期间消化道出血、恶性肿瘤被除外。最终共计6 046名研究者的纳入本研究。

1.2分组根据患者入院血红蛋白水平四分位数将6 046名患者分为4组：Q1组(HB≤129 g/L，n=1 398)、Q2组(HB: 130～140 g/L，n=1 526)、Q3组(HB: 141～150 g/L，n=1 533)及Q4组(HB>150 g/L，n=1 589)。明确所有参与调查患者的高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、体质指数(BMI)以及实验室生化等数据。冠脉造影结果为我院心血管内科3位专家共同给出，最终结果为三者所给出结果的平均值。所有患者均行Judkins穿刺技术冠状动脉造影术。全部冠状动脉造影的结果均由2位及以上高年资心血管介入医生审核。

1.3观察终点主要观察终点：死亡。次要观察终点：出血、主要心脑血管不良事件(MACCE)，MACCE包括心原性死亡、再次心肌梗死、靶血管再次血运重建、卒中。

2 结果

2.1基线资料对比从Q1～Q4组可见年龄呈现逐渐下降趋势，在高血红蛋白水平组中男性占比以及吸烟、饮酒占比增加(表1)。此外糖尿病、高血压、体质指数(BMI)、舒张压、心率、血肌酐、血尿酸、尿素氮、血糖组间对比差异均有统计学意义(P<0.05。随访期间4组患者在钙离子通道拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、氯吡格雷、阿司匹林、他汀几类药物的使用情况组间对比差异均无统计学意义(P>0.05,表2)。

表1 患者的一般基线资料对比

2.2随访终点对比所有6 046名患者平均随访(35.9±22.6)个月，最长随访时间10年。随访期间共计发生ACM 309例，其中Q1组96例(6.9%)，Q2组84例(5.5%)，Q3组68例(4.4%)，Q4组61例(3.8%)(表3)；共计发生CM 251例，其中Q1组78例(5.6%)，Q2组65例(4.3%)，Q3组55例(3.6%)，Q4组53例(3.3%)，共计发生MACCE 862例，其中Q1组219例(15.7%)，Q2组243例(15.9%)，Q3组197例(12.9%)，Q4组203例(12.8%)。随着HB水平下降，ACM、CM、MACCE明显增加(P<0.05)。4组患者在随访期间心衰、卒中、出血、再入院、搭桥以及靶血管再次血运重建对比差异均无统计学意义(P>0.05)，Kaplan-Meier单因素生存分析结果提示低HB水平患者生存率明显下降(图1～3)。

表2 随访期间用药对比/例(%)

2.3多因素回归分析调整年龄、性别、吸烟、饮酒、舒张压、心率、糖尿病、高血压、体质指数、尿素氮、肌酐、尿酸、血糖混杂因素后，多因素COX回归分析显示低HB水平与冠心病PCI术后长期死亡率独立相关，Q1 vs Q4：HR=2.054(1.063～3.967)，P=0.032；Q2 vs Q4：HR=2.092(1.139～3.842)，P=0.017；Q3 vs Q4：HR=1.876(1.009～3.491)，P=0.047。而CM以及MACCE的发生率在4组间差异无统计学意义，CM: Q1 vs Q4：HR=1.930(0.978～3.806)，P=0.058；Q2 vs Q4：HR=1.849(0.987～3.465)，P=0.055；Q3 vs Q4：HR=1.696(0.896～3.212)，P=0.105;MACCE: Q1 vs Q4：HR=1.208(0.835～1.756)，P=0.316；Q2 vs Q4：HR=1.340(0.966～1.858)，P=0.079；Q3 vs Q4：HR=1.036(0.736～1.459)，P=0.840(表4～6)。

表3 术后不良事件比较/例(%)

图1术后无ACM存活生存曲线

图2术后无CM存活生存曲线

图3术后无MACCE存活生存曲线

表4 ACM 的COX多因素回归分析

表5 CM 的COX多因素回归分析

表6 MACCE 的COX多因素回归分析

3 讨论

近年来，随着血红蛋白(HB)在心血管病发病率和病死率预测中的应用使其成为国内外常用的一项诊断指标。贫血是心血管疾病患者常见的疾病，严重影响心力衰竭[10]、先天性心脏病[11],冠状动脉疾病患者PCI[12-13]或冠状动脉旁路移植术[14-15]进行血运重建术的疗效。众多研究显示，贫血与PCI不良预后明显相关，尤其是在ACS患者中[16-17]。根据世界卫生组织(WHO)的定义，在接受PCI治疗的患者中，贫血的确诊率高达1/4[18]，HB作为贫血的重要指标，一些研究已证实，不同种族人群其含量有一定差异，且目前我国尚未有大规模临床研究，进一步明确HB含量与PCI术后预后关系，因此我们开展研究，探讨HB含量与PCI术后患者长期预后的关系。与以前的研究结果相似，本研究也发现了HB含量较低患者的年龄越大，糖尿病、高血压患病率越高，肾功能较差[19]，且HB含量<129 g/L时，术后患者的长期死亡率明显增加。同时我们的研究发现，非贫血患者，随着HB含量增加，长期死亡率明显下降。与ACS患者预后相似[20]，HB含量与长期死亡率之间呈现倒“J”型，当HB含量>150 g/L，随着HB含量进一步增加时,其对长期预后并未进一步改善，反而较140～150 g/L组有所下降。或与HB含量进一步增加，血管内红细胞数目显著增加，造成血液流速减慢，进一步加重炎症，内皮功能紊乱，从而影响冠心病预后有关[21]。

同时，低HB水平，使供应到心肌的血液氧含量下降，此时需要更高的心输出量来维持足够的氧输送，来满足心肌需氧量。心脏泵血的前负荷增加，后负荷降低，交感神经兴奋，心跳加快,这些因素可能导致左心室顺应性肥厚，左心室肥厚导致心脏需氧量增加，而CHD患者本身冠脉狭窄供氧不足，此时缺氧近一步加重[4]。因此,血红蛋白含量的降低，可能与冠心病的预后密切相关。作为冠心病发病机制之一的炎症假说认为，动脉粥样硬化其实就是一种慢性炎症性疾病。在高血压、血脂异常、吸烟等冠心病危险因素的作用下，驱动细胞因子导致慢性炎症浸润，最终发展成动脉粥样硬化[22]。而炎症诱导的细胞因子可通过影响体内最重要的铁稳态调节剂-铁调素，而阻断肠道铁吸收，并导致网织红细胞内铁滞留，最终生成铁限制性红细胞。此外，还可以缩短红细胞的半衰期，抑制促红细胞生成素反应，抑制红细胞系的分化，最终加重贫血[4]，而贫血又会反向加重心血管疾病。因此，缺氧和心血管疾病之间的这种恶性循环作用，会进一步导致其预后不良。目前对于HB与冠心病不良预后的发病机制，尚无明确定论。然而HB作为反映贫血的良好指标，对PCI预后有一定的预测作用，但鉴于冠心病发病机制的复杂性，HB能否成为此类患者的治疗靶点及其对于临床医疗过程中的指导价值，尚需要进一步的基础和临床试验予以证实。

此研究尚有一些不足之处。首先，本研究未能监测促红细胞生成素、血红蛋白变化及测量血清铁和影响血红蛋白药物使用、饮食、营养状态等相关因素，这些指标可能能够更好地解释HB降低，增加了患者不良预后发生风险的机制。此外，本研究是单中心、回顾性队列研究，尚待大规模更进一步的研究证实。期待今后有多中心、前瞻性及基础研究来进一步阐明HB与PCI术后患者预后的关系。

总之，HB作为临床上简便易测得的参数，低HB可作为PCI术后长期不良预后的独立风险预测因子。