张超，傅金瑞，王高升

卵巢成熟性囊性畸胎瘤（MCT）亦称皮样囊肿，是最常见的妇科良性肿瘤之一，占卵巢肿瘤的10%～20%［1］。大多数MCT患者带有无症状的附件肿块，往往在常规盆腔检查或影像学检查中偶然发现。近年来血清糖类抗原19-9（CA 19-9）与MCT临床特点的相关研究很多，但研究结果间存在较大差异。本研究收集公开发表的关于MCT与CA 19-9相关研究的数据，通过Meta分析，旨在比较和评价血清CA 19-9浓度对MCT的诊疗价值，以期为CA 19-9的进一步研究和临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索Pubmed、CNKI、CBMdisc、万方数据库，检索时间段为2009年1月—2018年8月，检索主题词包括CA 19-9、糖类抗原19-9、畸胎瘤、成熟性畸胎瘤、dermoid tumor、teratoma。检索语种为英语和中文。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型为前瞻性或回顾性研究。（2）采用病理诊断为金标准。（3）文献需提供MCT患者的例数及CA 19-9检测的阳性数或比例。

1.2.2 排除标准 （1）重复研究，多次发表的，保留最新的文献。一稿多刊的研究仅保留最先刊登的文献。（2）限制年龄段和肿瘤侧别的研究。（3）与同一单位发表的较早文献有重复数据的研究。（4）病例数少于30例的研究。

1.3 质量评价与资料提取 由2名评价者独立按照预先制定的纳入与排除标准筛选文献，根据QUADAS-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies 2）评价标准［2］对纳入文献进行质量评价，共11条标准，每条标准根据评价结果“是”、“不确定”和“否”分别计3分、2分和1分（总分33分），提取数据并交叉核对，意见不统一时协商解决或参考第3人意见。提取的资料包括文献基本信息、试验设计及试验原始数据，如分组情况、各组病例数、CA 19-9检测结果及阳性率（数）、双侧患病率、肿瘤直径、患者年龄、并发症、病理组织成分等。

1.4 统计学方法 使用Review Manager 5.3软件和SPSS 16.0进行统计分析，置信区间为95%。采用Q检验分析纳入研究之间的异质性，当各研究间无统计学异质性（I2≤50%，P≥0.100），采用固定效应模型；如各研究间有统计学异质性（I2＞50%，P＜0.100），采用随机效应模型进行分析。采用Mantel-Haenszel统计方法进行分类变量数据的统计分析，采用Inverse Variance统计方法进行连续变量数据的统计分析。以漏斗图评价纳入的研究是否存在发表偏倚。采用独立样本t检验对连续变量进行比较。采用Spearman相关分析进行变量间相关方向和密切程度的分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索过程 通过主题词进行初步检索并排除相同文献，共检索到119篇文献。对照排除与纳入标准阅读全文，最终纳入53篇文献［3-55］，见图1。

Fig.1 Diagrams of searching and inclusion process图1 文献检索和纳入过程图

2.2 纳入文献的质量评价 根据QUADAS-2评价标准对纳入文献进行了质量评价，评分结果见表1。共纳入53篇文献，均为回顾性研究，全部文献均未明确说明研究对象是否为研究时间段内全部MCT患者，48篇文献提及所纳入的MCT患者均检测了CA 19-9，其余5篇［5-6,12,19,46］则明确说明部分MCT患者未检测CA 19-9。其余条目没有足够信息判断为高风险或者低风险。

2.3 纳入文献的基本特征 53篇文献累计报道检测CA 19-9的MCT病例10 472例，阳性率为42.8%（4 482/10 472）。文献报道的MCT患者CA 19-9阳性率为 17.1%［40］～69.2%［9］。共42 篇文献报道了双侧MCT发生概率，累计报道例数为8 914例，平均双侧率为15.2%（1 351/8 914），文献报道双侧率为6.2%［53］～40%［23］。各文献的基本情况见表1。

2.4 纳入文献研究结论分布情况 各纳入文献除肿瘤大小与CA 19-9的相关性结论较一致，年龄和双侧患病与CA 19-9的相关性结论存在差异，见表2。

2.5 文献数据分组分析结果 整体文献分组及Meta分析结果，见表3。

2.5.1 成熟性畸胎瘤（MCT）与未成熟畸胎瘤（IT）比较 共有6项研究［5-6,14,21,37,42］给出了CA 19-9阳性率的比较数据，其中MCT组723例，IT组128例。异质性检验显示各研究间异质性较大（I2=79%，P＜0.100），采用随机效应模型进行分析。结果显示，2组CA 19-9阳性率差异无统计学意义（Z=1.28，P=0.200），见图2。共有7项研究［6,14,17,21,37,42,44］给出了血清CA 19-9浓度的比较数据，其中MCT组1 398例，IT组145例。异质性检验显示各研究间异质性较大（I2=85%，P＜0.100），采用随机效应模型进行分析。结果显示，MCT组血清CA 19-9浓度低于IT组（Z=15.95，P＜0.001），见图3。

Tab.1 Basic information of the included studies表1 纳入文献基本情况

续表

Tab.2 Distribution of included studies表2 纳入文献研究结论分布情况

Tab.3 The results of different groups from included studies表3 文献数据分组分析结果

2.5.2 MCT按CA 19-9是否升高分组分别比较2组年龄、肿瘤大小和单双侧患病情况 共19项研究［4,7,9-11,13,23,25-26,31,33,36,38,40,47-48,50,52,55］提供了2组患者年龄比较的数据，其中CA 19-9升高组1 194例，未升高组1 692例。异质性检验显示无异质性（I2=0，P=0.720），采用固定效应模型进行分析。结果显示，2组患者年龄差异无统计学意义（Z=0.67，P=0.500），见图4。共29项研究提供了2组间肿瘤大小比较的数据［3-5,7，9-11,13,17,19,22-23,25-27,31,33-34,36,38-40,43,45,47-48,50,52,55］，其中CA 19-9升高组1 935例，未升高组2 810例。异质性检验显示有异质性（I2=66%，P＜0.100），采用随机效应模型进行分析。结果显示，CA 19-9升高组患者肿瘤直径大于CA 19-9未升高组（Z=14.52，P＜0.001），见 图 5。共 24 项 研究［4,7,10-11,16,20,22-26,28,33,35-36,40,45-48,50,52,54-55］提供了2组间患双侧肿瘤概率比较的数据，其中CA 19-9升高组2 397例，未升高组2 774例。异质性检验显示有异质性（I2=74%，P＜0.001），采用随机效应模型进行分析。CA 19-9升高组患双侧肿瘤的概率大于CA 19-9未升高组（Z=4.80，P＜0.001），见图6。

2.5.3 比较不同年龄段MCT患者CA 19-9阳性率的变化 共6项研究［8,12,19-20,28,30］提供了分年龄段比较CA 19-9阳性率的数据，通过Spearman相关分析，结果为rs=-0.818，P＜0.001，即CA 19-9阳性率随MCT发病年龄的增长而下降，见图7。

2.5.4 比较不同肿瘤直径的MCT患者CA 19-9的阳性率 共7项研究[12,15,20,24-25,28,51]提供了分多组比较不同肿瘤直径间CA 19-9阳性率的数据，通过Spearman相关分析，结果为rs=0.927，P＜0.001，即CA 19-9阳性率随肿瘤直径的增大而上升，见图8。

Fig.2 Forest map of positive rate of CA 19-9 comparison between MCT and IT groups图2 MCT组与IT组CA 19-9阳性率比较的森林图

Fig.3 Forest map of CA 19-9 level comparison between MCT and IT groups图3 比较MCT组与IT组血清CA 19-9浓度的森林图

Fig.4 Forest map of average age comparison between elevated and unelevated CA 19-9 groups图4 CA 19-9升高组与未升高组患者平均年龄比较的森林图

Fig.5 Forest map of tumor size comparison between elevated CA 19-9 group and unelevated CA 19-9 group图5 CA 19-9升高组与未升高组肿瘤直径比较的森林图

Fig.6 Forest map of bilateral tumor rate comparison between elevated CA 19-9 group and unelevated CA 19-9 group图6 CA 19-9升高组与未升高组双侧患病率比较的森林图

2.5.5 MCT单侧组与双侧组CA 19-9的浓度和阳性率 共15项研究[3,15-17,19-20,22,31,33-35,38-39,43,47]提供了单双侧比较CA 19-9的浓度的数据，其中单侧患病组3 126例，双侧患病组614例。异质性检验显示无异质性（I2=14%，P=0.290），采用固定效应模型进行分析。结果显示，双侧组CA 19-9浓度高于单侧组（Z=18.22，P＜0.001），见图9。共24项研究［4,7,10-11,16,20,22-26,28,33,35-36,40,45-48,50,52,54-55］提供了单双侧比较CA 19-9的阳性率的数据，其中单侧患病组4 245例，双侧患病组840例。异质性检验显示有异质性（I2=75%，P＜0.100），采用随机效应模型进行分析。结果显示，双侧组CA 19-9阳性率高于单侧组（Z=4.16，P＜0.001），见图10。

2.5.6 按有无合并肿瘤蒂扭转分组 2项研究［38,47］比较了合并蒂扭转组与未合并蒂扭转组CA 19-9的浓度，4项研究［10,12,24,54］比较了2组间CA 19-9的阳性率，合并分析后，合并蒂扭转组的CA 19-9的浓度和CA 19-9的阳性率均大于未合并蒂扭转组（Z=3.96，P＜0.001和Z=2.20，P=0.030），见图11、12。

2.5.7 按有无神经组织和有无甲状腺组织进行分组比较不同组别CA 19-9阳性率 7项研究［7,12,15,28,40-41,53］合并分析后，有神经组织组与无神经组织组CA 19-9阳性率比较，差异无统计学意义（Z=1.04，P=0.300），见图13。5项研究［12,15,28,41,53］按有无甲状腺组织分组比较，合并分析后，含甲状腺组织组CA 19-9阳性率高于不含有甲状腺组织组（Z=2.13，P=0.030），见图14。

Fig.7 The positive rates of elevated CA 19-9 in MCT patients of different ages图7 不同年龄段MCT患者CA 19-9的阳性率

Fig.8 The positive rates of elevated CA 19-9 in MCT patients with different sizes of tumors图8 不同肿瘤直径患者CA 19-9的阳性率

Fig.9 Forest map of CA 19-9 level comparison between patients with unilateral and bilateral tumors图9 比较单双侧肿瘤患者CA 19-9的浓度值的森林图

3 讨论

研究显示，全部畸胎瘤中IT占1%左右［56］，且与MCT鉴别比较困难。本研究结果显示，MCT与IT的CA199阳性率差异无统计学意义（Z=1.28，P=0.200），但MCT组CA 19-9浓度低于IT组（Z=15.95，P＜0.001），间接说明CA 19-9的浓度值在鉴别MCT和IT中提示恶变时优于CA 19-9的阳性率，提示临床需要适当地提高CA 19-9的阈值用于妇科肿瘤的鉴别，以提高鉴别诊断的准确率。

纳入的53篇文献均报道了MCT患者CA 19-9阳性率，平均阳性率为42.8%。本研究按CA 19-9是否阳性分成2组，分别比较2组间肿瘤平均直径、平均年龄和双侧患病率。结果显示，除2组间的平均年龄差异无统计学意义外，其余两因素均差异有统计学意义。本研究将划分年龄段分组的6项研究的数据进行合并分析显示，CA 19-9阳性率随年龄的升高而降低。除了年龄因素外，有7项研究按肿瘤大小分组对CA 19-9阳性率进行了比较，7项研究的数据合并分析显示，随着肿瘤直径的增大CA 19-9阳性率升高，另外CA 19-9阳性组患者肿瘤平均直径亦大于CA 19-9阴性组。

双侧患病率与CA 19-9相关的结论争议最大。21项研究支持相关结论，13项研究支持无关结论（表2）。结论差异可能与研究设计和统计方法的选择有关。回顾纳入文献，其中有8项研究［3,17,19-20,22,34,39,43］CA 19-9浓度值数据明显呈非正态分布，而所选统计方法为t检验或方差分析（表1），有可能得出错误的结论。本研究从纳入研究中提取的数据按CA 19-9阴阳性分组比较双侧患病率，结果为CA 19-9阳性组双侧患病率高于阴性组。同时本研究还按照单双侧患病分组分别比较2组间CA 19-9浓度值与阳性率，结果为双侧组浓度值和阳性率均高于单侧组，提示高浓度CA 19-9或阳性患者为双侧患MCT的概率高于CA 19-9阴性患者，即当患者CA 19-9阳性时，可提示手术时应注意是否有双侧患病的可能。但2组研究的异质性检验结果分别为I2=14%，P=0.290和I2=74%，P＜0.001，提示通过CA 19-9浓度值来判断MCT患者患双侧肿瘤的概率明显优于通过CA 19-9定性判断。此异质性结果差异主要因素可能是各研究所用试剂、方法学、cutoff值、生产厂家等各不相同所致。

Fig.10 Forest map of elevated CA 19-9 comparison between patients with unilateral tumors and bilateral tumors图10 按照肿瘤单双侧患病分组比较CA 19-9阳性率的森林图

Fig.11 Forest map of CA 19-9 level comparison between patients with tumor torsion and patients without tumor torsion图11 比较合并肿瘤蒂扭转与否患者血清CA 19-9浓度的森林图

Fig.12 Forest map of elevated CA 19-9 comparison between patients with tumor torsion and patients without tumor torsion图12 比较合并肿瘤蒂扭转与否患者CA 19-9阳性率的森林图

Fig.13 Forest map of elevated CA 19-9comparison between groups with nerve-containing tissues in tumors and non-nerve-containing tissues in tumors图13 比较瘤体中含神经组织和不含神经组织组患者CA 19-9阳性率的森林图

Fig.14 Forest map of elevated CA 19-9 comparison between groups with nerve-containing tissues in tumors and non-nerve-containing tissues in tumors图14 比较瘤体中含甲状腺组织和不含甲状腺组织组患者CA 19-9阳性率的森林图

既往研究者除了对年龄、肿瘤大小和单双侧患病率这3个因素进行了大量研究外，还有一些研究者［4,7,10,12,15,24,28,38,40-41,46-47,53-54］同时对MCT组织成分（包括皮肤、毛发、神经、皮脂、肌肉、骨、软骨、甲状腺、气管等）和并发症（包括肿瘤蒂扭转、感染、坏死等）进行了研究。本研究对研究数据相对充分的神经组织、甲状腺组织和肿瘤蒂扭转进行了总结分析。结论分别为含有神经组织的MCT与不含神经组织的MCT间CA 19-9阳性率差异无统计学意义；含有甲状腺组织的MCT较不含甲状腺组织的MCT间CA 19-9阳性率高；合并肿瘤蒂扭转的MCT组的CA 19-9阳性率和浓度值均高于未合并肿瘤蒂扭转的MCT组。因类似报道较少，建议更多的研究者在这些方面做更多、更具创新的研究供大家参考。

综上所述，CA 19-9与MCT有显著的关联。MCT患者中CA 19-9的阳性率平均为42.8%，远远高于其他常见的肿瘤标志物。在鉴别畸胎瘤良恶性、MCT有无恶变以及判断双侧患病风险时，CA 19-9的浓度值优于CA 19-9阳性率，建议探索新的用于鉴别诊断MCT的阳性阈值，以更好地指导临床诊疗。CA 19-9阳性率随MCT发病年龄的增长而降低，随肿瘤直径的增长而升高，且其分别与甲状腺组织和肿瘤蒂扭转相关，提示不同组织成分和并发症也是导致CA 19-9升高的因素。