王岳，刘玉洁，张颖，周伽

针对因稳定性胸痛而怀疑冠心病的患者，存在多种诊断策略。欧洲心脏病学协会（ESC）、美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）等组织在各自的指南中均着重强调了验前概率（pretest probability，PTP）的估算对于诊疗方案制定的指导作用［1-3］。AHA/ACC［1］推荐杜克临床评分（Duke clinical score，DCS）［4］来估算冠心病验前概率，而ESC［2］推荐升级的 Diamond-Forrester模型（updated Diamond-Forrester model，UDFM）［5］。已有研究证明，将这两个模型在不同患病率的人群中进行外部验证，它们的诊断准确性均有不同程度的下降［6-7］。Diamond等［8］认为这是由于任何一种诊断方法的准确性均受到人群实际患病率的影响，在较高患病率人群中建立的模型往往会高估低患病率人群的实际患病率。值得注意的是，目前很少有研究对上述模型在中国人群中的适用性进行系统性的评价。Kumamaru等［9］将DCS在行冠状动脉CT血管造影（冠脉CTA，CCTA）检查的日本人群中进行了验证，发现DCS至少将该人群的患病率高估了约2倍。因此，本研究旨在验证并比较现有冠心病验前概率评估模型（UDFM和DCS）在行CCTA检查的中国稳定性胸痛人群中评估的准确性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究共纳入2015年12月—2017年12月因稳定性胸痛就诊于我院，并行CCTA检查的患者5 743例，男2 987例（51.9%）、年龄30～88岁，平均（57.23±10.57）岁。主要排除标准：急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛和心肌梗死）、既往有冠心病病史或冠脉血运重建史（包括冠脉介入治疗和冠脉搭桥手术）、肾功能受损（血清肌酐＞120 μmol/L）、心功能Ⅲ或Ⅳ级（NYHA分级）、非窦性心律（房颤和频发性室性早搏等）、严重的主动脉疾病以及年龄超过90岁者。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集 收集患者年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病和高脂血症病史等。心电图改变包括ST段压低（至少2个相邻导联超过1 mm）。典型心绞痛主要有以下3个特征：（1）具有特定性质和位置的胸骨后不适。（2）由劳累、体力运动或情绪激动诱发。（3）经休息或使用硝酸酯类药物可于数分钟至10余分钟内缓解。如符合以上3个特征中的2个则定义为不典型心绞痛，符合1个或均不符合则定义为非心绞痛［3］。分别根据UFDM和DCS计算每名患者的验前概率。

1.2.2 冠脉CTA检查 所有患者均接受西门子第2代双源CT（Somatom Definition Flash，Siemens Medical Solutions，Forchheim，Germany）扫描。应用test bolus技术计算延迟触发扫描时间，采用高压注射器以5.0 mL/s的流速在肘正中静脉注射碘帕醇（碘含量为370 g/L）15 mL和生理盐水30 mL，在主动脉根部层面选择感兴趣区监测CT值，达峰时间加上4 s作为延迟触发扫描时间。以5.0 mL/s的速率注入50～60 mL对比剂和50 mL生理盐水。扫描参数：准直器64.0 mm×0.6 mm，层厚0.6 mm，机架旋转时间0.28 s，管电压100 kV［体质量指数（BMI）＜30 kg/m2］或 120 kV（BMI≥30 kg/m2），螺距3.4。首次扫描前瞻性心电触发预设在60%R-R间期，二次为30%R-R间期。图像分析由2位有经验的阅片医师（1位放射科医师和1位心内科医师）独立进行。采用西门子MMWP工作站的曲面重组（CPR）、最大密度投影（MIP）和容积再现（VR）等技术综合分析冠脉狭窄程度，结论不一致时由二人协商决定。所有患者的冠脉根据最新分段标准进行分析［10］。直径超过2 mm的节段按照以下标准进行分类：无狭窄、1%～49%狭窄、50%及以上狭窄。冠脉狭窄阳性患者定义为至少有1个节段血管直径狭窄超过50%或者因严重钙化无法分析。

1.3 统计学方法 所有的统计分析均利用MedCalc 15.2.2和SAS 9.2完成。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间差异比较用独立样本t检验。计数资料用例（%）表示，组间差异比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

验前概率模型的验证和比较主要从辨别能力、分类能力和校准能力这3方面来评估。（1）辨别能力是指模型根据验前概率的值将冠脉狭窄阳性患者与阴性患者区分开来的能力。通过绘制受试者工作特征（receiver-operator characteristic，ROC）曲线，并计算ROC曲线下面积（AUC）来分析［11］。（2）分类能力反映了模型将阳性患者分入更高验前概率组和把阴性患者分入更低验前概率组的能力，通过净分类改善（net reclassification improvement，NRI）［11］来评估。根据近期的指南，我们用验前概率15%和85%这两个节点将所有患者分别分入低、中和高3组［1-2］，并构建重分类分析表。（3）校准能力是通过Hosmer-Lemeshow拟合优度统计量（Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit statistic，H-Lχ2）来反映实际患病率与验前概率的差异是否有统计学意义［12］。P＞0.05表明模型有较好的校准能力。

2 结果

2.1 基线资料 根据CCTA的结果，将5 743例患者分为冠心病组（1 872例）和非冠心病组（3 871例）。冠心病组（CCTA结果阳性）患者年龄、男性比例、糖尿病、高血压及高脂血症家族史比例、吸烟比例、心电图改变比例以及心绞痛比例均高于非冠心病组，差异有统计学意义（均P＜0.01），见表1。

2.2 UDFM和DCS辨别能力比较 采用ROC曲线比较UDFM和DCS对冠心病患者的鉴别能力。结果显示DCS（AUC=0.772，95%CI：0.759～0.786）和UDFM（AUC=0.765，95%CI：0.751～0.779）的 AUC 差异无统计学意义（P=0.068），见图1。

2.3 UDFM和DCS分类能力的比较 将全部患者分别根据UDFM和DCS分入低（＜15%），中（15%～85%）和高（＞85%）验前概率组并进行组间比较。在3 871例阴性患者中，相对于UDFM，DCS重新将807例患者正确地由中验前概率组分入了低验前概率组，但是错误地将18例患者由低验前概率组分入了中验前概率组，将175例患者由中验前概率组分入了高验前概率组。另一方面，在1 872例阳性患者中，DCS重新将284例患者正确地由中验前概率组分入了高验前概率组，将8例患者由低验前概率组分入了中验前概率组，但是错误地将99例患者由中验前概率组分入了低验前概率组。因此，与UDFM相比，DCS在阴性患者中，上移比例为4.96%（193/3 871），下移比例为 20.85%（807/3 871），NRI为15.89%；而在阳性患者中，上移比例为15.60%（292/1 872），下移比例为 5.29%（99/1 872），NRI为10.31%，总的NRI为26.20%（P＜0.000 1）。见表2。

2.4 UDFM和DCS校准能力的比较 将所有患者根据验前概率十分位数分成10个小组，对每组中根据模型计算的平均验前概率与CCTA发现的平均患病率进行比较。在大部分小组中，尤其是验前概率较高的组中，根据DCS和UDFM计算的平均验前概率明显高于该组中由CCTA确认的实际患病率。因此，两模型的校准能力均不强，模型计算的验前概率明显高于实际患病率（UDFM：Hosmer-Lemeshowχ2=137.821，P＜0.000 1；DCS：Hosmer-Lemeshowχ2=156.704，P＜0.000 1）。见图2。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups表1 2组基线资料比较

Fig.1 ROC curves for UDFM and DCS to predict CAD图1 UDFM和DCS预测冠心病的ROC曲线

Tab.2 Reclassification table using PTP categories＜15%,15%-85%,and＞85%表2 以验前概率15%和85%为切点进行的重分类分析表

3 讨论

本研究在因稳定性胸痛行CCTA检查的人群中对UDFM和DCS进行了验证和比较，证明了尽管DCS比UDFM具有更好的风险分层能力，但两者均高估了该人群的实际患病率。

3.1 与既往研究结果比较 本研究结果与既往研究结论基本一致，进一步证明了不管是UDFM还是DCS在低患病率人群（如因稳定性胸痛行CCTA检查的患者）中评估的准确性会下降。近期有研究表明，UDFM在行冠脉CTA检查的人群中校准能力较差，并且AUC仅为0.713［7］。另一项由Genders等［13］完成的多中心研究也发现，DCS对于冠心病患病率明显高估，AUC为0.78。还有更多的研究进一步证明传统的以年龄、性别和症状为基础建立的冠心病验前概率评估模型会严重地过高估计低患病率人群的疾病风险［7，14-15］。有研究报道UDFM和DCS两个模型AUC 均小于 0.7［7，14］，但这些研究多是在行冠脉造影的人群中完成，其冠心病患病率往往超过50%，因此与本研究的结果存在一定差异。

Fig.2 Comparison of UDFM and DCS by Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test图2 利用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验比较UDFM和DCS

3.2 验前概率模型适用性的影响因素 本研究首次将现有冠心病验前概率模型在中国人群中进行外部验证。实际上，Cheng等［14］研究发现，在国际多中心研究CONFIRM中，韩国人群的实际患病率与预测患病率之比最低，已经证明验前概率模型的准确性受人种和地区影响。随后，3项在日本进行的回顾性单中心研究［9，16-17］进一步阐明基于冠脉造影结果建立的传统验前概率评估模型并不适用于东亚人群。近期一项研究显示，现行指南对于冠脉CTA的临床应用推荐意见并没有对临床实践产生足够的影响，部分原因可能是临床医生对于验前概率模型的准确性感到担忧［18］。因此，建立适用于中国人群的冠心病验前概率模型是一个亟需解决的问题。

除了模型建立人群和验证人群之间的差异，另一个可以解释UDFM和DCS在本研究中表现欠佳的原因是变量的差异性。首先，在过去的数十年间，冠心病及其相关危险因素的防治领域发生了突飞猛进的进步。卓有成效的预防和干预措施明显改变了危险因素与冠心病之间的定量关系。因此，尽管具有相似的危险因素组成，如年龄、性别、症状、高血压、高血脂和糖尿病等，人群间的患病率也会有很大差距［19］。另外，有些变量定义不够严谨，如吸烟往往被简单地定义为二分类变量，实际上已经有研究证明累积吸烟量及目前吸烟状态与冠心病的联系更明显［20］。

3.3 本研究的意义 本研究中，DCS通过将更多的阳性患者分入更高的验前概率组，将更多的阴性患者分入更低的验前概率组，表现出较UDFM更强的风险分层能力，这与Jensen等［6］的研究结果一致。在本研究中，虽然UDFM和DCS具有近似的辨别能力和校准能力，但UDFM将过多的患者（不论是阴性或阳性）错误地分入了中验前概率组。根据目前的指南推荐意见，对于中危患者，可以行无创功能学检查或是冠脉CTA检查，对于高危患者可以直接行冠脉造影检查，而对于低危患者可暂不行进一步检查［1-3］。因此，UDFM在临床实际应用中可能会造成无创检查的过度应用——对本不需要进一步检查的低危患者和本应直接行冠脉造影检查的患者行功能学检查或是冠脉CTA检查。这一结论也与近期完成的大型临床研究PROMISE的结论一致：该研究中所有入选者均是被UDFM分入中危的患者，根据指南推荐意见应该进行无创影像学检查，但由冠脉CTA观察到的实际患病率仅为10.3%［21］。

3.4 本研究的局限性 本研究的局限性主要有以下几点：第一，本研究为单中心回顾性研究。由于决定稳定性胸痛患者是否行冠脉CTA检查取决于不同临床医生的决策，因此有一部分稳定性胸痛患者被直接安排了其他检查，这造成了选择偏倚。多中心及前瞻性的研究设计可以一定程度上解决这个问题。第二，当某一冠脉节段存在严重钙化时，冠脉CTA受高密度钙化组织引起的伪影影响有可能高估血管直径的狭窄程度。本研究中，我们定义因严重钙化不能分析的节段为阳性，一方面这符合临床实际，对于不能明确的血管往往需要更进一步的检查来明确诊断；另一方面，如果这些血管节段能够分析，那么本研究中发现的高估现象将更严重。因此，这个假设不会定性地改变该研究的结论。第三，本研究未分析模型的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值等指标。验前概率这一概念是建立在贝叶斯原理的基础上，是为了对患者进行分层，从而使该项检查的诊断效能达到最大，并不是准确地判定患者是否患病。因此，本研究主要关注于模型的辨别能力、分类能力和校准能力，尤其是分类能力优秀的模型，在临床中能更好地指导稳定性胸痛患者诊疗策略的制定。最后，冠心病验前概率模型适用于因稳定性胸痛而怀疑冠心病的患者人群，是对患病可能性进行评估，从而指导该人群诊疗策略的制定，不应该应用于评估无症状人群或急性胸痛人群的心血管风险。

综上所述，本研究在因稳定性胸痛行冠脉CTA检查的中国人群中对现行指南推荐的两个冠心病验前概率评估模型UDFM和DCS进行了验证和比较，证明了相对于UDFM，DCS更适用于在临床上指导冠心病诊断策略的制定，但是两者均高估了人群的实际患病率。