郭 龙，薛紫鲸，张 丹，郑玉光*

(1.河北中医学院 药学院，河北 石家庄 050200；2.河北中医学院河北省心脑血管病中医药防治重点实验室，河北 石家庄 050200)

丹参(SalviaemiltiorrhizaeRadix et Rhizoma)为唇形科植物丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根和根茎，味苦，微寒，归心、肝经。丹参具有通经止痛、活血祛瘀、清心除烦、凉血消痈等功效，临床用于胸痹心痛、癥瘕积聚、热痹疼痛、心烦不眠、月经不调、痛经经闭、疮疡肿痛的治疗[1]。丹参中的化学成分根据极性差异可以分为脂溶性成分和水溶性成分。水溶性成分主要为酚酸类化合物，如丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C等，脂溶性成分主要为丹参酮类成分，如丹参酮IIA、丹参酮I和隐丹参酮等。

丹参酮类成分一般都含有邻醌或对醌式结构，邻醌或对醌式结构容易被还原为酚类结构，酚类结构不稳定又可以被氧化为醌类结构，在此过程中可以发生电子传递[2]。现代药理学研究证明，丹参酮类成分具有抗氧化、抗炎、抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化、清除自由基、抗血小板聚集、降血脂等多种药理活性[3-4]。近年来，丹参酮类成分在心脑血管方面的药理活性引起广泛研究与关注。因此，笔者对丹参酮类成分对心脑血管疾病的药理活性进行综述，现总结如下。

1 心血管相关药理活性

1.1 抗心肌缺血

研究表明，丹参酮类成分能改善心肌梗死动物的左心室功能，减少心脏梗死面积，具有显著抗心肌缺血作用。丹参酮IIA能缩小心肌缺血再灌注损伤大鼠的心肌梗死面积，显著降低血清中谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)和丙二醛(MDA)水平，提高血清中超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性。其还可以通过抑制脂质过氧化过程，减轻自由基对心肌细胞的损伤，提高心肌抗氧化能力，从而发挥心肌缺血再灌注损伤保护作用[5]。隐丹参酮也具有显著的抗心肌缺血作用，其作用机制可能是抑制促炎性细胞因子的释放、减轻中性粒细胞的浸润、抑制NF-κB激活等[6]。丹参酮类成分是良好的氧自由基清除剂，能抑制心肌缺血再灌注时心肌细胞膜的脂质过氧化，阻止钙离子内流，减轻心肌细胞膜的损伤。临床研究表明丹参酮类成分可以降低急性心肌缺血再灌注患者心肌的损伤程度，提高心率变异性，减少恶性心律失常发生[7]。

1.2 抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是心血管疾病的重要病理基础之一。动脉粥样硬化的发生与发展是由多种因素导致的，其中既有动脉壁局部的炎症作用，也有脂质代谢异常等。在动脉粥样硬化发生的早期阶段，主要病理学变化包括低密度脂蛋白(LDL)的氧化、巨噬细胞对于氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的摄取以及巨噬细胞向内皮下的迁移，最终引起泡沫细胞和脂质条纹的产生。因此，抑制低密度脂蛋白的氧化对于动脉粥样硬化的预防和早期治疗具有非常重要的意义[8]。丹参酮类成分可降低动脉粥样硬化模型大鼠血清中ox-LDL、ROS和MDA的含量，上调SOD水平。丹参酮IIA可以减轻动脉粥样硬化早期的脂质氧化，预防泡沫细胞的产生[9]。在新西兰白兔动脉粥样硬化模型中，丹参酮IIA可降低斑块中CD40、MMP-2、MMP-9、VCAM-1和IL-1β的表达，从而抑制斑块的形成并增加斑块稳定性，防止斑块的破裂[10]。

1.3 血管舒张作用

内皮依赖性的血管舒张是血管内皮的重要生理功能，其功能的损伤对心血管疾病早期的发生、发展起着重要的作用，血管内皮功能的失调也是动脉粥样硬化的早期病变之一。因此，改善血管内皮功能对诊治和预防心血管疾病具有重要的临床意义。研究[11]表明，丹参酮类成分具有显著的促进血管舒张的作用，血管内皮细胞合成的NO释放到平滑肌细胞中可以促进其舒张，利用荧光成像技术发现丹参酮IIA可以促进人血管内皮细胞NO的释放。丹参酮IIA可以缓解血管紧张肽II对血管内皮细胞NO分泌的抑制作用[12]。此外，二氢丹参酮能影响细胞中钙离子的浓度，从而调节主动脉血管平滑肌细胞中的钙离子通道，起到舒张血管的作用[13]。

1.4 抗凋亡作用

过氧化氢(H2O2)可以造成人脐静脉内皮细胞和内皮祖细胞的损伤，降低细胞活力值，丹参酮类成分可以剂量依赖性地降低H2O2损伤的人脐静脉内皮细胞中的MDA的含量，提高SOD的活力，从而起到对人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用[14]。丹参酮预处理还可减轻H2O2引起的心肌细胞损伤与凋亡，丹参酮IIA可以从提高氧自由基清除率、防止脂质过氧化等方面发挥抗凋亡作用[15]。

细胞的凋亡与相关基因的表达调控密切相关。目前，与细胞凋亡相关的基因主要包括Bcl-2家族、Caspase家族和P53家族等。Bcl-2是一种原癌基因，具有抑制细胞凋亡的作用。Bax可以拮抗Bcl-2的抑制凋亡作用，促进细胞凋亡。目前普遍认为，在Bcl-2/Bax凋亡途径中Bcl-2/Bax的比值是决定细胞凋亡与否的关键。研究发现心肌缺血再灌注后，Bcl-2含量下降，Bax含量增加，细胞凋亡数量明显增加。而应用丹参酮IIA治疗后，心肌缺血再灌注大鼠血清中SOD活性上升、MDA含量下降，心肌细胞的凋亡被明显抑制，而且心肌细胞中Bcl-2/Bax的比例明显升高[16]。

1.5 抗氧化作用

人体内的自由基和抗自由基的氧化代谢在正常情况下处于动态平衡状态。然而，自由基过多产生或抗氧化能力下降会导致平衡的失调，氧自由基可以损伤细胞，诱导细胞凋亡。因此，氧化应激是心肌缺血再灌注损伤的重要机制之一。化合物对氧化自由基的清除能力和对氧化自由基产生的抑制都对心肌保护具有积极意义。研究发现，丹参酮类成分可以抑制细胞膜上的NADH/NADPH氧化酶的激活，提高SOD活力，清除氧自由基并抑制脂质过氧化反应，从而发挥血管内皮细胞保护作用。体外实验研究[17]表明，氧化损伤的人脐静脉内皮细胞经丹参酮IIA处理后，其SOD含量显著升高；丹参酮IIA可以通过上调Nrf-2的活化水平，抑制过氧化氢和血管紧张素II引起的人主动脉血管平滑肌细胞中ROS含量的增加[18]。体内实验结果表明，丹参酮IIA可减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤程度，提高血清中SOD的活力。丹参酮ⅡA磺酸钠对家兔心肌缺血再灌注有很好的预保护作用，给药后能显著降低心肌中MDA的生成，减少心肌CK的释放，实验表明丹参酮IIA磺酸钠对超氧阴离子自由基和过氧化氢有明显的清除作用[19]。

1.6 抗炎作用

在心肌梗死、心肌缺血再灌注和心肌炎的发病过程中，炎症起着关键作用。丹参中的多种丹参酮类成分均可通过调节炎症因子而发挥其作用，如脂溶性的丹参酮IIA和隐丹参酮等。丹参酮类成分可显著抑制LPS诱导的巨噬细胞中一氧化氮和前列腺素E2的释放[20]。丹参酮ⅡA可显著抑制LPS诱导的巨噬细胞中IL-6的表达，同时促进IL-10的表达[21]。丹参酮IIA还可以通过抑制NF-κB通路的活性降低TNF-α诱导的微血管内皮细胞中黏附分子VCAM-1和ICAM-1的表达[22]。此外，隐丹参酮也有较好的抗炎活性，研究发现隐丹参酮可以降低LPS诱导的小鼠巨噬细胞中TNF-α和IL-6的释放，并显著抑制ERK1/2，p38MAPK和JNK等蛋白的表达。隐丹参酮可以直接降低COX-2的活性，并不是针对其转录或翻译水平，对其具有选择性抑制作用[23]。

2 脑血管相关药理活性

近年来丹参酮类成分在脑血管方面的药理作用也引起了广泛关注。研究表明，丹参酮类成分可以减少脑缺血再灌注大鼠的梗死面积、降低水肿程度、抑制细胞凋亡和改善神经功能，其保护作用机制是上调抗凋亡基因Bcl-2的表达，下调促凋亡蛋白基因Bax的表达，促进谷胱甘肽过氧化酶清除氧自由基的能力[24]。此外，丹参酮类成分还可以促进大鼠双侧脑室管膜下区神经干细胞增殖，增强其认知能力和学习能力[25]。丹参酮ⅡA可以显著保护局灶性脑缺血大鼠的神经功能损伤，降低脑组织含水量，并可以剂量依赖性地降低环氧化酶2(COX-2)及其下游产物血栓素B2(TXA2)和前列环素(PGI2)的含量[26]。有研究[27]表明，丹参酮IIA可明显改善局灶性脑缺血后的脑组织水肿程度，提高SOD的活力，降低MDA含量，抑制NO和诱生型一氧化氮合酶的表达，通过抑制机体氧化应激、促进氧自由基代谢、降低自由基水平而发挥脑保护作用。

血脑屏障是脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，其对保持脑组织内环境稳定，维持中枢神经系统正常具有及其重要的生物学意义。大鼠脑缺血损伤后血脑屏障的通透性会增加。研究[28]表明，丹参酮IIA可以显著降低血脑屏障对伊文思蓝的通透性，抑制ICAM-1和MMP-9的表达，抑制紧密连接蛋白和Occludin的降解，提示丹参酮的脑保护作用与保护血脑屏障有关。

临床研究[29]显示，丹参酮ⅡA单独或与其他药物联用治疗缺血性脑血管病可显著改善脑缺血急性期神经功能损伤，增强患者日常活动能力，明显改善急性脑梗死患者血液流变学指标，并具有调节血液黏度、降低血脂水平、清除氧自由基和减少炎症介质表达等作用[30]。

3 结语

丹参为唇形科植物丹参的干燥根和根茎，具有活血通经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神之功效。丹参酮是丹参的主要有效成分之一。近些年来，丹参酮类成分在治疗心脑血管疾病方面的药理活性引起了广泛研究与关注。如上所述，丹参酮类成分对心脑血管疾病的保护机制主要集中在其抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用方面。丹参酮类成分对心脑血管系统的药理作用广泛，具有良好的科研开发和临床应用前景。