卡地尔丁·艾海提，吐尔干艾力·阿吉

(新疆医科大学第一附属医院肝胆包虫科，乌鲁木齐 830054)

目前肝移植是公认的治疗晚期肝病的最理想的手段[1]。随着肝移植研究的深入和临床经验的积累，肝移植的适应证越来越广泛，已成为急、慢性肝衰竭，肝硬化，遗传代谢性疾病，肝癌等复杂疾病的理想治疗方式[2]，但肝移植术后并发症的频繁发生延长了患者的住院时间、增加了住院费用和术后死亡率[3]。胆管并发症(biliary complications，BC)是肝移植手术后最为常见的并发症，主要包括胆管瘘、胆管狭窄、胆泥形成以及胆石症。Duailibi和Ribeiro[4]对肝移植术后BC发生率的研究显示，肝移植术后BC的平均发生率为28.7%，其中最常见的是胆管狭窄，其次是胆瘘[5]。瘘管愈合可导致胆管狭窄[6]，其发生主要与胆瘘口瘢痕愈合有关[7]。胆瘘可再分为吻合口瘘、T管引出处瘘、拔T管后瘘，胆管狭窄包括吻合口狭窄和非吻合口狭窄，其中吻合口狭窄的发生率为1%～25%[8]，与术者的外科操作技术有关。肝移植术后不同阶段发生的BC不同，所采取的治疗措施也不同。肝移植术后预防BC的发生比治疗更重要，预防措施贯穿于肝移植手术术前、术中以及术后全过程。现就BC的危险因素及防治进展进行综述，以提高肝移植患者的生存质量。

1 BC的危险因素

肝移植术后导致BC的危险因素众多，致病机制错综复杂。目前认为，肝移植术后BC的发生与缺血性损伤、胆管重建方式、外科操作技术以及供肝保存性损伤、免疫源性损伤、感染性损伤等有关[9-11]，这些因素相互影响，相互促进，从而导致肝移植术后BC的发生。下面主要介绍缺血性损伤、手术方式、外科操作技术对BC的影响。

1.1缺血性损伤 缺血性损伤包括缺血再灌注损伤、肝动脉血栓形成(hepatic artery thrombosis，HAT)、肝动脉狭窄(hepatic artery stenosis，HAS)等。

1.1.1缺血再灌注损伤 肝移植术术中缺血再灌注可对肝脏和胆管系统造成不同程度的损伤。Sanchez-Urdazpal等[12]研究发现，冷缺血时间和热缺血时间的延长均可导致术后胆管狭窄，但冷缺血时间<11.5 h时，BC的发生率较低，而≥11.5 h时胆管狭窄等BC的发生率明显升高。Zhao等[13]对肝移植术后BC的研究发现，供肝冷、热缺血时间与肝移植术后BC呈正相关。BC的主要病理生理机制为冷缺血再灌注损坏导致胆管上皮细胞发生不可逆性损伤[14]。

1.1.2HAT及狭窄 肝移植术后肝动脉血栓的形成和发展是术后BC发生的独立危险因素，其中早期肝动脉血栓最常导致胆瘘，而晚期肝动脉血栓最常导致肝内胆管狭窄[1,15]。肝移植术后HAT导致BC发生的机制主要与肝脏的解剖特点有关，虽然肝实质是由门静脉和肝动脉双重血管供养，但胆管仅由动脉供养[5]。因此，胆管上皮细胞较肝细胞更易受肝动脉血供的影响，更易发生缺血性损伤[16]。除HAT之外，HAS也是肝移植术后导致BC发生的主要危险因素，HAS与HAT相互作用、相互促进，造成肝动脉血流量减少、血流速度减慢，从而导致BC的发生[17]。

1.2胆管重建方式及外科操作技术 肝移植的胆管重建方式包括胆总管-胆总管端端吻合术和胆总管-空肠Roux-en-Y吻合术，其中胆总管-胆总管端端吻合术因更符合肝胆系统的解剖生理而更为常用；胆总管-空肠Roux-en-Y吻合术较多用于受体原有胆管疾病或小儿肝移植患者。术中充分辨别、认识胆管解剖结构，尤其是供肝的胆管解剖结构，正确、精准的处理游离胆管直接影响术后BC的发生[18]。术中应避免过度剥离供、受体的胆管，过度剥离胆管会增加术后胆管缺血坏死、胆瘘、胆管狭窄等并发症的发生率。Jeong等[19]研究发现，BC的发生率受肝管直径、导管成形术以及巨细胞病毒(cytomegalo virus，CMV)感染等因素的影响。异常的胆管解剖结构和2个及以上受累胆管的存在是BC发生的危险因素[20]。Kim等[21]认为，年轻外科医师进行肝移植是BC发生的危险因素，年轻外科医师实施的肝移植术，术后BC的发生率明显高于资深外科医师。因此，移植术术中必须有一位资深外科医师监督指导胆管重建全过程，直至年轻外科医师成功完成至少20例肝移植术[21]。

1.3供肝保存性损伤 肝移植过程中供肝保存的“质量”直接影响患者术后BC的发生率，是导致移植失败的主要原因之一。供肝保存过程中，供肝的小叶中央常发生胆汁淤积，而胆汁淤积往往发生在微小胆管内，导致小胆管上皮细胞受损，包括小胆管直径变小，上皮平均面积、微绒毛数量减少，最终导致胆管狭窄等。合理应用保存液、缩短缺血时间以及充分有效地冲洗胆管可降低术后BC的发生率。目前临床上常用的保存液是威斯康星大学保存液，属于仿细胞内液型保存液，其中羟乙基淀粉胶体液可有效减轻细胞肿胀，谷胱甘肽等可清除氧自由基，提高抗缺血再灌注损伤的能力[22]。术中要尽可能缩短冷、热缺血时间，避免因冷、热缺血时间过长而导致胆管缺血性BC的发生。另外充分有效地冲洗胆管系统、排除淤积在小胆管的胆汁、疏通胆管系统可降低术后BC的发生率。

1.4免疫源性损伤 ABO血型不合是否影响肝移植术后BC的发生率目前仍存在争议。刘强等[23]汇总分析ABO血型不合的肝移植患者的资料发现，ABO血型不合者BC和肝动脉栓塞的发生率均高于ABO血型相合者。这主要是因为导致排斥反应的血型抗原不仅存在于细胞表面，也存在于胆管表面和血管内皮[24]。研究发现，供肝胆管表面、血管内皮的ABO血型抗原可在受体体内持续表达至肝移植术后150 d[25]。故ABO血型不合者术后早期更易发生BC。Kim等[26]的研究结果显示，虽然ABO血型不合组者术后早期胆管和血管并发症的发生率高于ABO血型相合组者，但患者1、3、5年生存率及免疫排斥反应发生率与ABO血型相合者比较差异无统计学意义。随着器官移植学的发展和成熟，新的治疗措施如血浆置换、免疫抑制剂，特别是利妥昔单抗的广泛应用，降低了ABO血型不合而引起的免疫排斥反应及其并发症的发生率。

1.5感染性损伤 CMV感染是肝移植术后最常见的机会性感染，也是导致术后BC发生的主要原因之一，发生率为30%～50%，常发生于移植术后1～4个月[27]。Gotthardt等[28]研究表明，肝移植术后CMV感染与非吻合口胆管狭窄显著相关，而胆管吻合口狭窄主要与缺血再灌注损伤和免疫源性损伤有关。CMV感染可导致移植患者胆管动脉血栓形成，使细胞表面的组织相容性复合物Ⅰ和Ⅱ类抗原表达增加，加速细胞间黏附分子的形成，引起移植后胆管动脉硬化，导致胆管狭窄[29]。

2 BC的预防

虽然随着肝移植学的发展，肝移植后BC的发生率和病死率逐年下降，但仍然严重影响着患者的生活质量及预后，故充分认识肝移植术后BC的危险因素，并在术前、术中、术后积极预防，这对降低术后BC的发生率至关重要。

2.1缺血性损伤 检测动脉血流量对HAS的早期诊断和BC的预防起着重要作用。Nishida等[30]认为，肝移植术后早期行肝胆血管多普勒检查对早期发现HAT有重要意义。肝移植过程中，肝脏缺血时间过长会导致胆管上皮细胞不可逆性损伤[31]，故应尽可能地缩短术中冷、热缺血时间，以降低术后BC的发生率；冷缺血一般不能超过16 h，最好少于 11.5 h；热缺血时间一般不能超过10 min，最好少于5 min[31]。此外，肝移植过程中缺血导致过氧化物大量堆积，易引起胆管上皮细胞损伤，所以在威斯康星大学保存液中加入钙拮抗剂维拉帕米可有效降低术后BC的发生率。

2.2胆管重建方式及外科操作技术 在肝脏复杂解剖结构下，精细的外科操作是预防术后BC的关键。研究报道，肝移植术前、术中行胆管造影有助于精确了解胆管的解剖结构和解剖变异，根据造影结果进行个体化设计可大大降低术后BC的发生率。术中供肝切取后早期、及时、充分的胆管冲洗可避免胆泥形成，预防胆管梗阻。术中应避免过度使用电刀，防止热损伤。除此之外，推荐使用胆管-胆管吻合术，该术式操作简单，并保留了Oddi括约肌的功能，降低了BC的发生率。术后尽量少行肝穿刺、经皮肝胆管穿刺造影等侵入性操作，因为侵入性检查和操作也易引起胆瘘，导致继发胆管狭窄等。

2.3其他 免疫源性损伤、CMV感染也是诱发肝移植术后BC的重要原因。为避免免疫原性BC的发生，一般选用与受体血型相匹配的供体肝进行移植；对于供、受体血型不合者可用麦考酚酸莫酯、他克莫司、皮质醇类药物预防免疫排斥所引起的并发症[32]。CMV作为肝移植术后引起BC的常见致病菌，给肝移植患者带来经济和精神上的巨大损失，故积极预防并及时治疗术后CMV感染对肝移植患者至关重要[33]。术后早期应用抗病毒类药物可预防术后CMV感染的发生，但用药时应谨慎，Kalil等[34]建议小剂量应用缬更昔洛韦等抗病毒药物，长期、大量给予抗病毒药可增加肝移植患者术后免疫排斥反应和白细胞减少等的发生率。

3 BC的治疗

肝移植术后BC的治疗方法有很多，选择何种治疗方式主要取决于BC的类型、发生时间、严重程度以及胆管重建方式。并发症发生在不同的时期，所选用的治疗方法也不同，非手术治疗是首选治疗方法，成功率可达70%～90%[35-36]，其中内镜和放射介入治疗最为有效，也是最常用的治疗手段[37]。当非手术治疗无效时可采用外科手术治疗，包括Roux-Y肝胆空场吻合术、再次肝移植等。

3.1胆瘘 胆瘘的治疗方法因胆瘘发生的部位、时间及严重程度而不同。对于肝移植术后发生非吻合口胆瘘的患者，经T管治疗的疗效存在争议，但对于吻合口瘘患者，T管可作为一种早期诊断吻合口瘘的有效方法。如早期T管尚未拔出，经T管引流是一种较好的治疗方法，对于T管引流无效的顽固性胆瘘，考虑远端存在狭窄、结石、胆泥等病变，此时内镜下治疗是最佳的治疗方法[37]；大量胆瘘者需行内镜下胆管支架植入术[15]。对于T管拔除造成的胆瘘大多经充分引流、抗感染等对症治疗可治愈；若无效，可在超声引导下穿刺引流胆汁。Pfau等[38]报道，内镜治疗胆瘘的成功率为83.9%(26/31)，成功与否取决于胆瘘发生的位置。

胆总管-胆总管端端吻合术患者经内镜逆行胆胰管造影治疗的成功率为80%～90%[39]；对于胆肠吻合患者，如果内镜治疗失败，可行经皮肝胆管穿刺治疗，其临床治愈率高达69.8%(44/63)[40]；对于吻合口断裂或严重吻合口瘘患者应及时行吻合口瘘修补术。近年来随着放射学、内镜学以及治疗手段的发展与改进，肝移植术后胆瘘患者再手术和再移植率越来越低，但若上述治疗方法均无效，可考虑行外科手术治疗，如将胆管端端吻合改为胆管空肠吻合等。虽然以往认为，引流通畅的情况下，若无明显的感染或感染已控制均可采用保守治疗，但需警惕胆瘘引起的腹膜炎。

3.2胆管狭窄 胆管狭窄可分为吻合口狭窄和非吻合口狭窄。吻合口狭窄通常涉及吻合口部位，而非吻合口狭窄可能是多发性的，可存在于肝内胆管和肝外胆管，治疗时需更加谨慎。胆管狭窄的治疗方法包括药物治疗、内镜治疗、介入治疗、手术治疗。

熊去氧胆酸对肝移植术后缺血性胆管炎引起的非吻合口狭窄有一定的治疗和预防作用。内镜治疗因疗效好、患者舒适度高、并发症少，已成为肝移植术后胆管狭窄患者首选外科治疗方法[41]。内镜治疗方法包括Oddi括约肌切开术、球囊扩张术，胆管支架植入术等[15]。有研究比较了单纯球囊扩张术与同步行球囊扩张术联合胆管支架植入术，结果显示，联合治疗的复发率更低[42]。单纯吻合口狭窄多采用非手术治疗和内镜治疗，如胆汁引流、球囊扩张、植入胆管支架等[5]。Dechêne等[43]报道了17例肝移植术后胆管吻合口狭窄患者接受内镜逆行胰胆管造影，完成了Oddi括约肌切开术、球囊扩张术或胆管支架置入术，术后治愈率为100%。大部分学者认为外科手术仍是吻合口狭窄最后的治疗选择，10%～20%的吻合口狭窄患者需行手术修正[44]。但也有学者认为，手术是肝移植术后吻合口狭窄的首选治疗方法，治愈率较高[45]。

早期动脉血栓形成是非吻合口狭窄的主要危险因素，早期发现、早期治疗可预防肝移植术后胆管狭窄的发生，降低再次手术率[46]，对于肝移植术后胆肠吻合口狭窄患者首选经皮胆管介入术和经皮肝胆管穿刺胆管造影术治疗，其中经皮胆管介入术的侵入性虽小，但治疗时间较长，治疗过程中需再次介入，故并发症的发生率较高；经皮肝胆管穿刺胆管造影术操作时间短，即使在未扩张胆管的情况下，也可以安全进行[47]。在内镜和经皮治疗失败的情况下，考虑到长期胆管梗阻会严重影响肝功能，因而应尽早行手术治疗。

3.3胆石、胆泥形成及胆管感染 肝移植术后胆石、胆泥的形成多与胆管排空受阻有关，影像学表现为胆总管充盈缺损。导致这种并发症的原因众多，包括淤泥、铸型综合征、胆囊管黏液囊肿等[48]。对于胆石或胆泥形成者，首选保守治疗，包括药物治疗和内镜治疗；药物治疗包括口服鹅脱氧胆酸，通过增加胆汁流动，降低胆汁淤积和石化，对预防胆泥、胆石形成有一定的疗效；内镜是治疗术后胆管结石最有效的方法，若肝内胆管结石合并胆管狭窄时，可在内镜下取石后放置胆管支架。内镜治疗效果不佳时需行手术治疗。Davidson等[49]报道，Roux-en-Y胆总管空肠吻合术是内镜治疗无效的胆瘘、狭窄、胆管结石及胆泥形成等的最佳手术治疗方式。胆管感染也是肝移植术后常见的BC之一，一旦发现应积极寻找病因，立即经验性使用抗生素，避免严重胆管感染的发生，并及时行病原菌培养和药敏试验，根据药敏试验结果，调整敏感抗生素。

4 小 结

肝移植术为终末期肝病和急性肝衰竭患者提供了一种潜在的挽救生命的治疗方法，同时也将术后BC这个难题摆在了医师和患者面前。肝移植术后BC严重影响着患者的预后，已成为手术失败的主要原因之一。充分认识肝移植术后BC的发病特点及危险因素，积极预防可降低术后BC的发生率。肝移植术后BC的治疗包括药物治疗，内镜治疗、介入治疗、外科手术治疗，但这些治疗方法会降低术后患者的生活质量，增加患者的住院时间、住院费用、术后死亡率。为尽可能提高肝移植患者BC的预后，应根据患者BC的类型、严重程度及胆管重建方式选择合理的治疗方法。