陈浩嘉，陈有仁，吴寿岭

(1.汕头大学医学院，广东 汕头 515041； 2.汕头大学医学院第二附属医院心血管内科，广东 汕头 515000；3.开滦总医院心血管内科，河北 唐山 063000)

超重或肥胖已成为世界性的公共卫生问题。近30多年(1980—2013年)，全球超重或肥胖的发生率增加了1倍以上，中国更为严重，超重或肥胖的发生率增加了2～3倍[1-2]。肥胖症是心脑血管事件、高血压、糖尿病、肿瘤等多种疾病的危险因素，甚至与人群全因死亡相关[3-7]。肥胖是能量平衡中断导致，与遗传、生活习惯、饮食环境等因素有关，且高膳食纤维饮食具有预防肥胖的作用[8-9]。高膳食纤维调控能量产生、储存和消耗，从而避免肥胖的机制尚未得到很好的阐述。随着宏基因组测序和代谢组学分析的发展，逐渐对肠道菌群的结构和功能、宿主与肠道菌群的相互作用以及肠道菌群与一些疾病发展相关的可能途径有所认识[10]。相关肥胖研究表明，人类肠道菌群显著参与饮食中能量的产生、储存和消耗[11]。人类肠道菌群可能是联系饮食与肥胖的重要因素，受饮食的影响，并响应饮食的改变；膳食纤维作为饮食中不可或缺的一部分，其摄入量与肠道菌群及肥胖的发生息息相关，可见，膳食纤维的干预及肠道菌群的调整是预防全球肥胖流行的重要策略。现就膳食纤维和肠道菌群与肥胖之间的关系，对饮食调节肠道菌群从而预防肥胖的发生机制予以综述。

1 膳食纤维与肥胖

膳食纤维作为不能被人体内源性消化酶消化吸收的糖类，具有饱腹、延缓消化、降低小肠吸收等作用，且能量较少，具有减少血糖、血脂的吸收和改善血糖的作用，对肥胖的发生和预防起重要作用。既往研究表明，膳食纤维可以预防肥胖，Tucker和Thomas[8]纳入252名女性以调查纤维摄入量变化对体重改变的队列研究发现，摄入更多富含膳食纤维食物可显著降低女性体重增加的风险，与体力活动水平和膳食脂肪摄入量无关。一项对12项随机对照试验共609名参与者的荟萃分析发现，与安慰剂对照组相比，可溶性纤维补充剂治疗组体质指数降低0.84 kg/m2，体重平均下降2.52 kg，体脂减少0.41%，表明可溶性纤维补充剂可治疗和预防肥胖[12]。但由于研究间存在较大异质性，故对该研究结果的解释仍需谨慎。一项对无菌小鼠的研究发现，膳食纤维摄入量与肥胖无关，且无菌小鼠肥胖率低于传统小鼠，无菌小鼠接触低纤维和高脂高糖的西方饮食并不发生肥胖，表明膳食纤维对肥胖的影响可能还需要其他相关因素的参与[13]。Lin等[14]对1 804名青少年的研究发现，能量调整后总膳食纤维与体脂率成正比，总膳食纤维每增加1 kcal/d，体脂率增加0.355，说明膳食纤维也是肥胖发生的相关因素，但该研究对象为青年人群，且研究中膳食纤维摄入量低于膳食指南中膳食纤维的推荐摄入量，因此膳食纤维对肥胖影响的机制仍需进一步研究。

2 肠道菌群与肥胖

随着科学技术的发展，人们对肠道菌群的研究不断深入。人类肠道中有近1 000种细菌，不同菌群有不同的生理功能，厚壁菌门和拟杆菌门占肠道菌群数量的98%左右，主要参与能量代谢，厚壁菌门主要帮助宿主从膳食中吸收能量，拟杆菌门参与多糖、类固醇等的代谢，维持肠道正常生理等功能[15-16]。肥胖症的发生主要是能量不平衡导致，肠道菌群改变与肥胖密切相关，其中拟杆菌和厚壁菌的比例变化与肥胖的发生和发展关系最为密切。有研究表明，肥胖症肠道菌群中，拟杆菌门数量较少，而厚壁菌门数量增加。Turnbaugh等[17]对31对成年单卵双胞胎和23对成年双卵双胞胎的研究发现，肥胖人群拟杆菌门比例降低与厚壁菌门比例增高相关。此外，Turnbaugh等[18]对同窝小鼠的研究发现，肥胖小鼠较非肥胖小鼠的肠道菌群中拟杆菌数量减半，厚壁菌数量增加了1倍；随后将这两组小鼠的肠道菌群转移至无菌小鼠中，在相同饮食情况下，与移植非肥胖组肠道菌群的无菌小鼠相比，移植肥胖组肠道菌群的无菌小鼠厚壁菌门与拟杆菌门的比例增高，总体脂肪明显增加。Thaiss等[19]的另一项无菌小鼠粪便移植实验也得到相似的结论，在相同饮食条件下，移植肥胖小鼠肠道菌群至无菌小鼠后，无菌小鼠的肠道菌群比例发生改变，成功使无菌小鼠发生肥胖。一项纳入957名受试者涉及15项随机对照研究的荟萃分析发现，与对照组相比，相同条件下益生菌治疗组体重减少0.60 kg，体质指数降低0.27 kg/m2，脂肪百分比降低0.60%，由此可见，通过饮食改变肠道菌群可避免肥胖，膳食纤维自身不能用于肥胖的预防，肠道菌群的作用是必不可少的[20]。

3 膳食纤维通过肠道菌群的作用预防肥胖

肥胖是多种疾病的危险因素，极大地危害人类健康，但目前肥胖机制尚无统一结论。有研究认为，肥胖是能量失衡导致[21]。饮食及肠道菌群作为能量的来源和代谢途径，与肥胖息息相关。大量临床和基础研究在不同方面揭示了膳食纤维、肠道菌群与肥胖的相互作用和潜在作用机制。

3.1膳食纤维影响肠道菌群结构而避免肥胖

3.1.1改变拟杆菌门与厚壁菌门的比例 膳食纤维可调节肠道pH值，改善有益菌的繁殖环境，纠正肥胖者肠道微生态紊乱。研究表明，膳食纤维可增加拟杆菌门与厚壁菌门在肠道中的比例，从而避免肥胖的发生。Walker等[22]对14名控制饮食的超重男性的研究显示，高抗性淀粉饮食可使肠道中厚壁菌增加，非淀粉多糖和低糖饮食可使拟杆菌增加。Wu等[23]对98例饮食控制的受试者行肠道菌群测序发现，改变饮食24 h内，微生物组群可发生变化，但10 d内的肠道菌群仍保持之前的稳定状态，表明肠道菌群的改变需要长期饮食干预。一项纳入21项研究数据的荟萃分析发现，持续12周以上膳食纤维制品的研究才显示膳食纤维可降低体质指数和体重[24]。

3.1.2肠道菌群的丰富度及菌群基因遗传改变 肠道菌群随饮食改变呈现动态有效的改变，肠道菌群的丰富度亦如此。既往将以植物为基础的饮食改为以肉类为基础的饮食，并增加膳食纤维摄入量的研究发现，饮食结构改变后(小于5 d)，肠道菌群多样性和丰富度发生快速变化[25-26]。短期饮食调节对肠道菌群的影响显著且快速，但改变10 d内肠道菌群保持稳定，说明短时间饮食改变对肠道菌群变化的影响有限，肠道菌群的多样性和丰富度与长期饮食干预相关[23]。De Filippo等[27]对农村环境(饮食富含膳食多糖)与工业化环境(饮食富含蛋白质和脂质)生长的1～6岁儿童的肠道菌群分析研究发现，农村儿童肠道菌群多样性和丰富度明显高于工业化儿童；农村地区儿童肠道以复杂多糖消化的酶富集，而工业化地区儿童肠道以糖氨基酸和胆汁酸分解的酶为主，说明不同种群对肠道菌群的代谢灵活性和特异性不同。随着肠道菌群基因组学的发展，以上现象得到了很好的说明，Rampelli等[28]对27名哈扎猎人和11名意大利成年人的研究发现，哈扎猎人肠道菌群及基因组型可增强纤维植物性食物的消化，并提取有价值的营养；而意大利成年人肠道菌群则主要增加蛋白质和必需氨基酸的合成，肠道菌群的功能特异性与特有的环境和生活方式相关，可在肠道菌群与宿主种群达到共生稳态，并在种群中遗传。饮食还可对后代肠道菌群和肥胖产生影响。Guo等[29]研究母体高脂肪饮食消耗对小鼠后代肠道菌群和血清谱的影响发现，高脂饮食较正常饮食的血脂、葡萄糖等水平高，给予母体益生菌干预后幼鼠血脂水平降低，说明母体高脂饮食对肠道菌群失调和代谢紊乱的影响可持续至后代成年期。

3.2产生代谢产物对肥胖产生影响

3.2.1短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFA) 膳食纤维通过肠道菌群发酵作用产生的代谢产物达到预防肥胖的目的，其中发酵产生的SCFA是连接饮食和肠道菌群的主要机制之一[30]。肠道高SCFA水平与肥胖相关。Fernandes等[31]将94名研究参与者分为正常体重组和超重或肥胖组，比较其膳食摄入量、粪便SCFA浓度和肠道菌群特征，结果显示，在相同活动水平及膳食摄入量情况下，超重或肥胖组SCFA水平明显高于正常体重组人群；同时发现厚壁菌与拟杆菌的比例增加与较高的SCFA浓度相关，故认为SCFA与肥胖呈正相关。膳食纤维在肠道菌群发酵中也产生SCFA，但不同SCFA有不同的生理效应，并不能解释膳食纤维对肥胖的预防作用。有研究表明，食物通过大肠中的肠细菌发酵产生SCFA，其成分包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、醋酸盐等，可对葡萄糖、脂质和胆固醇的代谢产生影响[32-33]。不同菌群产生的SCFA不同，拟杆菌门和厚壁菌门在肠道食物发酵中主要产生丁酸盐和丙酸盐。现有证据表明，醋酸盐可致肥胖，丁酸盐和丙酸盐抗肥胖，膳食纤维在肠道菌群发酵下以丁酸盐和丙酸盐的产生为主[32]。Lin等[33]将敲除非酯化脂肪酸受体3基因的小鼠分为正常饮食组和高脂饮食组的实验证明，丁酸盐可以预防小鼠饮食诱导的肥胖症，同时诱导小鼠产生厌食症的肠激素胰高血糖素样肽1和胰高血糖素样肽YY，从而避免小鼠发生肥胖。综上所述，不同菌群产生SCFA不同，特定SCFA的重要性不仅是SCFA的总量，拟杆菌门、厚壁菌门在肠道食物发酵中主要产生丁酸盐、丙酸盐，但每种细菌通常只能产生其中的1种，因此单纯将肠道菌群分为拟杆菌门和厚壁菌门并不全面，为了更好地理解肠道菌群对不同膳食成分发酵的影响，有必要将肠道菌群划分成更细的类别，以便研究特定微生物所产生的SCFA，但目前尚无特定肠道菌群对不同膳食成分和营养素发酵影响的相关研究。

3.2.2抑制炎症反应 体内脂肪组织堆积引起超重和肥胖，脂肪组织是能量储存器官，也是与炎症反应密切相关的内分泌器官。脂肪细胞作为与肥胖相关的内分泌组织，能分泌多种因子，引起一系列炎症反应[34-35]。肠道菌群可维持肠道通透性，避免发生炎症反应，从而预防肥胖。Bidu等[36]对同窝小鼠行对照饮食处理，与野生小鼠不同，高脂肪/高蔗糖喂养的纯合转基因小鼠被保护免于肥胖，且保持正常的肠道屏障功能，代谢性内毒素血症显著降低；而将纯合转基因肠道菌群移植至野生小鼠肠道，可使其免于肥胖并使肠道通透性正常，可见肠道菌群的改变会影响肠道通透性。另有研究表明，肠道通透性改变产生的免疫信号通路激活会导致慢性低级别的炎症反应[33]。肠道菌群与炎症息息相关。膳食纤维被肠道细菌发酵后产生SCFA，SCFA可调节肠屏障功能有关基因的转录，丁酸盐可为肠上皮提供能量并调节宿主细胞反应，并抑制炎症反应，SCFA可导致肥胖的发生，且SCFA有抑制炎性因子生成作用[37-38]。Cani等[39]发现，膳食纤维还可以改善肠道微生态，从而增加胰高血糖素样肽2的表达，胰高血糖素样肽2能够调节肠道细胞的增殖和对疾病状态的适应性，使肝脏表达的免疫和氧化因子降低，从而缓解肥胖者机体炎症反应，因此膳食纤维还可通过SCFA、胰高血糖素样肽2等代谢产物抑制炎症反应预防肥胖。Zou等[40]将进行肠道SCFA控制的无菌小鼠分为高膳食纤维组和高脂饮食组，结果显示，高膳食纤维组肥胖率较高脂饮食组低，并发现敲除小鼠白细胞介素22基因后，高膳食纤维饮食对肥胖预防无影响。Kang等[41]将30只小鼠随机分为对照组、高脂饮食组和高膳食纤维干预组的研究证明，补充膳食纤维具有预防肥胖和改善炎症反应等作用；喂养12周后，高膳食纤维干预组较高脂饮食组可显著降低小鼠体重，使脂肪量减少，并降低白细胞介素6水平，增加小鼠肠道菌群中对避免肥胖的有益微生物的丰富度，可见，除SCFA外，膳食纤维可通过调节肠道菌群产生的炎性因子对肥胖产生影响，因此，可通过激活免疫系统和相关炎症反应干预调节肠道通透性，从而预防肥胖。

3.3改变基因的表达 目前，肥胖相关基因和肥胖之间的关系尚不清楚。随着基因组学的不断发展，肥胖相关基因及其表达与肥胖之间的关系是未来预防和控制肥胖的关键[42-43]。饮食及其在肠道菌群的发酵产物对改变肥胖相关基因的表达起重要作用。Drew等[44]研究表明，持续喂食小鼠低脂饮食、高脂饮食或补充有膳食纤维的高脂饮食8周，高脂饮食小鼠肥胖增加，而所有补充有膳食纤维的高脂饮食小鼠无体重增加，表明补充膳食纤维对改善基因组稳定性和维持能量稳态具有重要作用。Lu等[45]将豆类膳食纤维的粪便发酵诱导鼠3T3-L1细胞分化的研究发现，发酵产物是抑制脂肪形成和脂肪形成的关键反式激活因子，能同时激活过氧化物酶体增殖物激活受体δ和线粒体解偶联蛋白2能量消耗蛋白，使蛋白转换的脂肪减少，从而避免肥胖。虽然已从基因组学层面对肥胖相关基因进行研究，但在基因水平治疗肥胖的具体机制仍需进一步研究。

4 膳食结构的选择

膳食结构可持续影响肥胖，选择正确合理的膳食结构是预防肥胖的关键。膳食纤维的摄入量作为大部分膳食指南的内容，在各个膳食结构中所占的比例也是研究的热点，但目前对能预防肥胖的膳食结构尚未明确。现有荟萃分析、队列研究和随机对照试验均表明，地中海饮食可预防肥胖[46-48]。地中海饮食是一种包括鱼类，不饱和脂肪，全谷物，水果和蔬菜，坚果和豆类的饮食模式。一项纳入18项研究共7 186名受试者的荟萃分析显示，地中海饮食干预可减少中心性肥胖的可能性，从而减少肥胖相关慢性病风险和相关公共卫生负担[46]。Bonaccio等[47]对1 814名成年人进行地中海饮食依从性评估发现，地中海饮食依从性较高人群的肥胖发生率更低。Garcia-Mantrana等[48]的研究发现，厚壁菌门/拟杆菌门与较低的地中海饮食依从性有关，而高蛋白、高脂饮食影响肠道菌群的多样性，坚持地中海饮食组的总SCFA水平明显升高，地中海饮食可以通过影响肠道菌群的组成、多样性、活性及其产生的代谢产物预防肥胖的发生。目前，膳食结构模式对肥胖的预防作用效果最强，但由于膳食纤维的上述机制，膳食纤维的摄入量与肥胖的发生有密切联系，且富含膳食纤维的饮食模式对肥胖有预防作用，地中海饮食也提倡高膳食纤维的饮食模式。Zhang等[9]对1 282名中国儿童的饮食模式进行研究发现，现代饮食(富含蛋白质)和传统北方饮食(富含糖类饮食)与肥胖呈正相关，而南方饮食(高纤维饮食)与肥胖无关系。各国膳食指南对膳食纤维的适宜摄入量均有相关规定，但尚无总膳食纤维和各种膳食纤维最佳摄入量的定论，仍有待进一步研究。

5 小 结

长期高膳食纤维饮食可通过促进与瘦体型相关的肠道菌群比例增加以及增加肠道菌群的丰富度和生物多样性来预防肥胖，但并不是所有的膳食纤维来源都能促进相同的肠道菌群。深入了解不同纤维摄入对微生物组成结构的影响，对阐述可逐渐改变肠道菌群组成结构的特定代谢摄入十分必要。膳食结构中高膳食纤维摄入量与肥胖的发生联系密切，但由于人群地域和饮食文化的不同，目前难以建立更加精确的膳食结构方案来改变肠道菌群结构并为预防肥胖提供膳食建议。膳食纤维能够通过肠道菌群的作用预防肥胖，同时对预防肥胖相关并发症也具有重要意义，但膳食纤维调节肠道菌群治疗肥胖症的证据尚不确切，故膳食纤维对肠道菌群影响的研究成为肥胖治疗的新靶点和新办法。