崔格格 李义强

佳木斯大学，黑龙江省佳木斯市 154000

目前，乳腺癌位居女性肿瘤的首位[1]。乳房作为女性重要的第二性征，切除乳房将对女性身心健康造成了极大的危害，乳腺癌的发病率在全球居高不下。国际上治疗乳腺癌的主要手段是手术治疗、放化疗和内分泌治疗，而分子靶向药物的治疗因独有的治疗效果已经成为第四种治疗手段。按照靶向药物作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向作用于肿瘤细胞恶性生长、增殖路径的药物，如：抗人表皮生长因子受体2(HER2)靶向药物、CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂等；另一类是靶向作用于肿瘤生长、增殖环境的药物，如针对血管内皮生长因子的靶向药物等。靶向药物主要通过对肿瘤细胞或者其相关细胞的信号通路的阻断作用，抑制肿瘤细胞的基因表达，最终达到破坏或者杀灭肿瘤细胞的目的[2]。分子靶向药物优点在于特异性极强，治疗效果好，癌症患者产生的不良反应较少。目前国际上，已经研发出多种治疗乳腺癌的分子靶向药物，此类药物发展前景极好，很有可能在未来取代传统的激素类药物以及化疗药物，成为乳腺癌的一线治疗用药。目前，大量实验能证实作用靶点的不同，靶向药物的治疗效果、临床用药中产生的不良反应以及产生后的解决方法也会不相同。而靶向药物的临床效果主要与其在细胞内的作用机制密切相关。

1 针对HER家族的靶向药物

人类表皮生长因子受体属于络氨酸激酶的受体，HER家族通过成员之间组成了一个相通的网络传导系统，以此传递信号，主要包含有四种同源性的跨膜蛋白，分别是HER1、HER2、HER3、HER4，这四种蛋白统称为HER家族[3]。相关研究表明[4]，此类蛋白与人体中大多数肿瘤的转移、浸润以及预后情况息息相关。

1.1 HER1靶向治疗 靶向作用于HER1的药物主要分为两种，分别是作用在细胞内的酪氨酸激酶的小分子抑制剂以及作用在细胞外的单抗[5]。HER1作为具有一定的酪氨酸激酶的活性作用的原癌基因的表达产物，它与肿瘤的转移、浸润生长等具有一定的相关性。

作为细胞内的酪氨酸激酶小分子抑制剂，吉非替尼能够通过与机体表皮生长因子的酪氨酸激酶结合位点相结合，拮抗酶的作用，进一步阻滞路径信号的传导，使肿瘤细胞无法增殖生长，随后自然凋亡。有相关研究表明[6]，采用吉非替尼与阿那曲唑联合治疗的方式，针对绝经后的转移性乳腺癌患者，能够显著提升患者的生存率以及预后生活质量。

同样是细胞内的酪氨酸激酶小分子抑制剂的特罗凯，其作用机制与吉非替尼不同。该药物主要是通过在细胞内与腺嘌呤核苷三磷酸(即ATP)相互竞争，与酪氨酸激酶的催化部位点结合，进一步阻断受体之间的信号传递，降低肿瘤细胞的转移浸润能力，增加患者的化学治疗灵敏度及疗效。

另外HER1靶向药物是一种单克隆抗体，比如爱必妥作为IgG1单抗，能够抑制表皮生长因子与其自身受体相结合[7]，减少酪氨酸激酶活性，使其信号传导过程受抑制，进一步抑制肿瘤细胞的增殖分化。同时，爱必妥还可以加强HER1的内在化，使其呈现出负相调控的作用，降低酶活性，阻碍肿瘤细胞继续生长[8]。同时，药物还具有一定的抗体依赖型细胞引导的细胞毒性作用，加强免疫细胞识别HER1肿瘤细胞，将其作为靶向，杀死并清除肿瘤细胞。

1.2 HER2靶向治疗 HER2也就是人类2型表皮生长因子受体，是一种结合在细胞膜的外表面的酪氨酸激酶，也是由原癌基因编码并表达产生，主要参与了肿瘤因子的增殖、转移等。

赫赛汀，也叫曲妥珠单抗，是专门以HER2为靶向的一种单抗，其功能在于将机体中的抗体稳定区和HER2的受体细胞外区的抗体决定簇相结合，从而进一步干扰原癌基因表达产物HER2的活性，阻碍其二聚体生成，以此来抑制相关信号的通路和表达，抑制肿瘤细胞的生长周期[9]。有一项临床试验[10]将3 000例的乳腺癌患者采用随机分配的方式，将其分为两组，其中一组仅仅接受常规性的化学药物疗法，并持续4个疗程，另外一组在其普通化疗的基础上实行赫赛汀的单抗疗法，持续时间为1年，并在研究结束后，比较两组乳腺癌患者的生存概率和预后生活质量。根据研究结果显示，研究组(也就是采用普通化疗联合赫赛汀单抗疗法)其生存概率明显高于常规化疗组，生活质量也得到了显著性改善。赫赛汀属于经过美国国家食品药品监督管理局(即FDA)评估认证的针对HER2的单抗分子药物[11]，并被批准生产用于治疗乳腺癌的一线靶向药物。

帕妥珠单克隆抗体属于重组的人源化单克隆抗体，是另一种单抗靶向药物，它主要通过和HER2细胞外的结构域受体相结合，阻断与肿瘤细胞生长所相关的信号传导过程[12]，从而抑制肿瘤细胞的增殖分化。曲妥珠单克隆抗体作用范围是HER2过表达的乳腺肿瘤，但帕妥珠单克隆抗体不单单是针对HER2过表达，且对于HER2低表达也具有一定治疗效果，因此灵敏度更佳，治疗范围更广。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗作用位点不同，可联合用药。

1.3 抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine(T-DM1) T-DM1也属于一种单抗型靶向药物，是由曲妥珠单克隆抗体与DM1(美登素类衍生物)相互耦连研发出的新型分子。该药物能够不断加强机体的抗癌能力，并减少用药中的不良副作用，因为其偶联的特殊结构，因此，T-DM1既具有靶向作用也可以稳定地将细胞毒药物带入到肿瘤细胞内，从而发挥药物的细胞毒作用。有相关研究[13]对110例的末期乳腺癌患者进行T-DM1治疗，研究结果表明，T-DM1治疗效果优于单独用药。

1.4 HER受体多靶点性药物 拉帕替尼可以同时作用于HER1和HER2的酪氨酸激酶抑制剂，与ATP产生竞争作用，作用在酶的催化区域，进一步抑制酪氨酸激酶的催化反应，酶的磷酸化过程被阻断了，肿瘤细胞的生长增殖也被抑制了。同时，拉帕替尼还作用于信号传导通路，加速肿瘤细胞的凋亡分解。该药物不仅仅针对乳腺恶性肿瘤具有极强的靶向药物作用，还具有较好的预后疗效，没有任何的心脏毒性作用[14]，可以不受血脑屏障的阻碍，是乳腺癌脑转移的患者的首选用药，目前是临床试验重点研究对象。

2 针对血管内皮生长因子的靶向药物

贝伐单抗属于重组性的人源化的单抗(IgG1)，该药物主要通过抑制VEGF(血管内皮细胞生长因子)的活性，阻断肿瘤细胞的有丝分裂过程，降低血管通透性，从而减少血管的生成，使得肿瘤自身缺乏血管血液供给、氧气供给以及其他相关的营养介质的输送，进一步抑制肿瘤细胞生长分化[15]。虽然被美国FDA批准生产，但是该药物会引发严重的副作用，如伤口难以愈合、脑梗死、多器官功能障碍等等并发症，所以不再用于治疗乳腺癌。

3 PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂

PI3K/AKT/mTOR通路在癌细胞增殖转移过程中发挥重要作用。该通路位于HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路的激活与曲妥珠单抗治疗耐药有着千丝万缕的关系；并且，内分泌治疗产生耐药反应也与该通路有极大的关系。依维莫司是一种mTOR靶蛋白的抑制剂，有实验证明，依维莫司作用于PI3K/AKT/mTOR通路的位点，可减少患者对芳香化酶抑制剂的耐药性。对于绝经后晚期乳腺癌病人，如果芳香化酶抑制剂对其治疗无效，可改用其他内分泌药物联合依维莫司，联合用药可有效地降低内分泌治疗耐药问题。

4 CDK4/6抑制剂

CDK4/6抑制剂主要作用于细胞周期。有研究结果显示，CDK4/6 抑制剂哌泊塞克雷(palbociclib)联合来曲唑对比单药来曲唑一线治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，有明显的疗效优势。另一个曾经有影响的靶向药物是PARP抑制剂，它主要通过减缓DNA损伤修复，造成DNA不可逆转的损伤累积，从而诱导肿瘤细胞凋亡分解。

5 针对HER受体多靶点和其他靶点的药物

索拉非尼以KIT和FLT受体、VEGFE(血管内皮细胞生长因子E) 和 PDGFR(血小板衍生生长因子受体)为靶点，因此索拉非尼可以抑制酪氨酸激酶活性阻断信号传导通路，还可以像贝伐单抗一样，减少血管的生成，使得肿瘤没有充足的血液、氧气。营养物质供给，加速肿瘤细胞的凋亡。有相关实验[16]通过索拉非尼和安慰剂进行对比，结果发现使用索拉非尼的实验组患者其生存率较高，乳腺癌患者的生存时间至少延长了2个月左右。

6 联用药物治疗乳腺癌症

上文所阐述的靶向性药物不但可以单独使用，和多种药物联用还可能取得更好的治疗效果。例如靶向药物和内分泌治疗联合应用，由于乳腺癌患者大多属于雌性激素受体过表达，HER受体表达信号通路和激素表达通路在产生作用时相互交叉，因此可以采取联用此类药物获取更好的疗效。

另有文献提及，靶向药物可和疫苗制剂共同应用。有关临床试验结果发现[17]，抗HER2的抗体疫苗和曲妥珠进行联用之后，能够减少用药频率，还能够引发更有效的免疫反应，机体免疫记忆时间更长，可以进一步防止肿瘤复发，增加乳腺癌患者的生存期[18]。

7 总结

在靶向治疗大范围应用的今天，乳腺癌的靶向治疗已小有成效。靶向药物治疗具有常规治疗手段无法比拟的优点，例如灵敏度高、副作用小，提升乳腺癌患者的生存率，临床应用前景辽阔，越来越成为关注的热点。尽管我们都知道，乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，但实际上，乳腺癌的生存率能够达到80%～90%，与其他大部分癌症相比都要超出不少。所以，医生和患者要根据自身情况和不同药物的特点进行沟通，只有选择合适的治疗药物，加上患者的积极配合，才能更好地战胜乳腺癌。